發(fā)熱引起B(yǎng)rugada綜合征的研究進(jìn)展

岳銘慧 鄭佳純 朱金秀 譚學(xué)瑞

1992年西班牙的Brugada兄弟首次提出Brugada波，1996年被正式命名為Brugada綜合征(Brugada syndrome，BrS)。2013年，美國(guó)心律學(xué)會(huì)(HRS)、歐洲心律學(xué)會(huì)(EHRA)、亞太心律學(xué)會(huì)(APHRS)關(guān)于遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征患者診斷和治療的專家共識(shí)聲明中指出：BrS是一種離子通道異常的遺傳性心律失常，以心電圖右胸V1～V3導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，常伴有不同程度的心臟傳導(dǎo)阻滯，并具有潛在惡性心律失常以及心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)風(fēng)險(xiǎn)為特征的遺傳性疾病[1]。據(jù)報(bào)道，在心臟結(jié)構(gòu)正常的患者中，BrS引起的猝死占所有心源性猝死的4%～20%[1]。BrS分為原發(fā)性和繼發(fā)性，其中，發(fā)熱和藥物是繼發(fā)性BrS的常見誘因。發(fā)熱引起B(yǎng)rS的主要特征：平素?zé)oBrS心電圖表現(xiàn)，在發(fā)熱期間心電圖出現(xiàn)典型的Brugada圖形，體溫恢復(fù)正常后心電圖也隨之正常；但是在發(fā)熱期間或體溫正常后可能會(huì)發(fā)生室速、室顫和心源性猝死等惡性心律失常事件。本文將對(duì)發(fā)熱引起的BrS的診斷標(biāo)準(zhǔn)、流行病學(xué)、可能機(jī)制、危險(xiǎn)分層以及管理等相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Brugada綜合征評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)與流行病學(xué)

1.1 Brugada綜合征的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

2015年的J波綜合征專家上海共識(shí)中提出BrS診斷評(píng)分系統(tǒng)，又稱為BrS診斷國(guó)際專家共識(shí)上海標(biāo)準(zhǔn)[2]，在評(píng)分系統(tǒng)中變量的權(quán)重是以隊(duì)列研究為依據(jù)的。BrS診斷評(píng)分系統(tǒng)由心電圖改變、臨床表現(xiàn)以及基因檢測(cè)結(jié)果三個(gè)維度組成，其中心電圖改變是必不可少的一項(xiàng)。其評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 BrS診斷的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(上海共識(shí))

表1(續(xù))

*：本范圍內(nèi)的指標(biāo)按評(píng)分最高的一項(xiàng)計(jì)算

如表1所示，總分≥3.5分時(shí)，就極可能或確診為BrS；其中發(fā)熱誘發(fā)1型Brugada心電圖改變時(shí)，評(píng)分為3分，所以發(fā)熱期間心電圖出現(xiàn)Brugada波的患者，臨床必須高度關(guān)注、及早確診，明確危險(xiǎn)分層，定期隨訪，預(yù)防惡性心律失常事件的發(fā)生。

有研究[3]比較了402例發(fā)熱患者和909例非發(fā)熱患者的心電圖記錄，其中8例Brugada波心電圖是發(fā)熱患者，1例Brugada波心電圖是非發(fā)熱患者。見圖1。

圖1 9例患者的1型Brugada波心電圖Fig.1 ECGs of Brugada pattern with type 1 of 9 patients

1.2 Brugada綜合征的流行病學(xué)分布

BrS的患病率在各大洲、國(guó)家和種族群體中差異很大，BrS的全球患病率為0.1%～0.5%，北美地區(qū)的患病率為0.07%～0.012%[4]，中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的患病率為0.13%[5]。在無癥狀的菲律賓和韓國(guó)人群中，患病率分別為0.17%和0.9%[6]。另一項(xiàng)研究表明，東南亞地區(qū)患病率最高，達(dá)0.37%，亞洲人的BrS患病率比白種人高出9倍，比西班牙人高36倍[7]。總體而言，亞洲人群中BrS患病率較高，估計(jì)患病率為0.15%～0.18%[7]。

2 發(fā)熱引起的Brugada綜合征

2.1 流行病學(xué)分布

Adler等[3]調(diào)查了泰國(guó)402例發(fā)熱患者和909例非發(fā)熱患者，發(fā)現(xiàn)由發(fā)熱引起的BrS發(fā)病率為非發(fā)熱患者的20倍(2%vs. 0.1%，P=0.0001)，隨訪30個(gè)月期間，僅8名發(fā)熱患者未發(fā)生心律失常事件。Rattanawong等[8]也在泰國(guó)評(píng)估了152名發(fā)熱患者和249名非發(fā)熱患者，結(jié)果顯示，與無發(fā)熱組相比，發(fā)熱組的BrS患病率更高(4.0%vs. 0.8%，P=0.037)。在土耳其的一項(xiàng)研究[9]中，有103名發(fā)熱男性作為受試者，未觀察到發(fā)熱引起的1型Brugada波，受試者的心電圖在發(fā)熱和無發(fā)熱狀態(tài)引起的Brugada圖形之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.9)。在印度開展的一項(xiàng)研究[10]中，共有525例發(fā)熱患者，發(fā)現(xiàn)BrS有11例(2%)，并且都是男性。在印度的另一項(xiàng)多中心回顧性研究中，Mizusawa等[11]調(diào)查了88例BrS患者，其中8例由發(fā)熱引起B(yǎng)rS，在(43.6±37.4)個(gè)月的隨訪期間，3例男性患者發(fā)生心律失常事件。另外，一項(xiàng)來自10個(gè)西方國(guó)家和4個(gè)亞洲國(guó)家的23個(gè)中心的多中心研究發(fā)現(xiàn)，BrS患者中大約6%的心律失常事件與發(fā)熱有關(guān)[12]。

國(guó)內(nèi)關(guān)于發(fā)熱引起B(yǎng)rS的研究較少，俞建華等[13]記錄了5例發(fā)熱患者出現(xiàn)了BrS，此研究發(fā)現(xiàn)了6個(gè)基因變異，包括1個(gè)突變基因R965C和5個(gè)SCN5A基因多態(tài)性，首次發(fā)現(xiàn)中國(guó)人發(fā)熱引起B(yǎng)rugada圖形的個(gè)體存在R965C的基因突變。此外，還有少數(shù)病例報(bào)告描述了發(fā)熱引起B(yǎng)rS患者的臨床表現(xiàn)及心律失常事件的發(fā)生[14-15]。

綜上所述，雖然臨床已有研究者關(guān)注發(fā)熱引起B(yǎng)rS的研究，但仍然不足。首先，發(fā)熱引起B(yǎng)rS的前瞻性研究較少，不能確定其流行程度；在一些回顧性研究中，可能無法準(zhǔn)確了解發(fā)熱引起B(yǎng)rS的患病率。因此，發(fā)熱引起B(yǎng)rS的患病率尚不明確。其次，發(fā)熱引起B(yǎng)rS的研究隨訪時(shí)間短，預(yù)后尚未確定，因此患者發(fā)生惡性心律失常事件及心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)需要進(jìn)一步研究。

2.2 發(fā)生機(jī)制

發(fā)熱引起B(yǎng)rS心律失常的機(jī)制尚未完全明確。可能的機(jī)制是BrS中存在功能失調(diào)的離子通道，其對(duì)溫度敏感。Keller等[16]使用哺乳動(dòng)物細(xì)胞系，證明SCN5A基因上的Thr1620Met錯(cuò)義突變是溫度依賴性的，鈉通道電流的功能喪失在較高的溫度下會(huì)加劇。即使是攜帶SCN5A突變基因且沒有可測(cè)量電流雜合子的患者也表現(xiàn)出對(duì)發(fā)熱的敏感性。另一項(xiàng)研究[17]在發(fā)熱引起的BrS導(dǎo)致心室顫動(dòng)的患者中，發(fā)現(xiàn)了一種新型的L325R突變基因。Dumaine等[18]對(duì)突變的心臟鈉通道的表達(dá)研究表明，在較高的溫度下，離子通道缺陷的生物物理特性會(huì)惡化，導(dǎo)致鈉通道電流的功能進(jìn)一步減退；或者發(fā)熱引起的心律失常可能是由溫度對(duì)正常通道的影響所介導(dǎo)的。根據(jù)該模型，正常的Na+通道在高溫下效率較低，但這種輕微的功能喪失僅在存在其他降低復(fù)極化或去極化儲(chǔ)備的因素時(shí)才具有臨床意義[11]。因此，發(fā)熱引起的Brugada的特征在于遺傳性離子通道功能障礙，發(fā)熱可以加速突變Na+通道的失活，或者引起心臟電生理學(xué)的其他改變[16，18]從而使發(fā)熱增加了BrS的心律失常風(fēng)險(xiǎn)[7，16，19]。

2.3 危險(xiǎn)分層

危險(xiǎn)分層的目的是及早發(fā)現(xiàn)有心律失常事件以及SCD危險(xiǎn)的高危患者。目前，與危險(xiǎn)分層相關(guān)的主要指標(biāo)有基因遺傳、性別、年齡、家族史、病史以及心電圖表現(xiàn)等。研究表明，BrS作為常染色體顯性遺傳疾病，最常見突變基因是SCN5A。男性和女性中基因攜帶者的流行相似，但實(shí)際出現(xiàn)癥狀的患者以男性居多(男性與女性的比例為8 ∶1)。發(fā)病年齡多在30～40歲(最小的是2 d，最大的84歲)。SCD發(fā)生的平均年齡為(41±15)歲。在發(fā)熱引起的BrS患者中，其一級(jí)或二級(jí)親屬中有疑診為SCD者，其危險(xiǎn)度較高。另外，有心室顫動(dòng)病史的患者，SCD的年事件發(fā)生率為3.0%，有暈厥史的患者為1.3%，無癥狀患者為0.9%[11]。 心電圖典型的Brugada波表現(xiàn)是診斷BrS的必要條件，在標(biāo)準(zhǔn)位置或?qū)?lián)上移后記錄到1型Brugada圖形改變的發(fā)熱患者危險(xiǎn)度高。

2.4 管理

因發(fā)熱可能會(huì)導(dǎo)致BrS患者心律失常，所以應(yīng)在發(fā)熱期間及時(shí)采用局部降溫和退熱藥治療等措施；應(yīng)避免溫度過高的熱浴，否則也可能導(dǎo)致BrS患者發(fā)生室性心律失常[20]。確診的BrS患者要進(jìn)行家族篩查，以便及早識(shí)別可能有SCD風(fēng)險(xiǎn)的親屬[21]，早診斷、早治療。由于發(fā)熱引起的BrS發(fā)生惡性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此必須對(duì)發(fā)熱引起的BrS患者進(jìn)行密切、定期隨訪，有助于患者的風(fēng)險(xiǎn)分層和適當(dāng)管理。

3 Brugada表型與發(fā)熱引起的Brugada綜合征的區(qū)別

Brugada表型是由可逆的臨床條件引起的Brugada波，Brugada表型沒有遺傳傾向。Brugada表型與BrS具有相同的心電圖圖形，但是由各種其他臨床情況(例如急性缺血、心包炎、心肌炎、肺栓塞、代謝紊亂、酸中毒、離子異常、可卡因攝入、藥物、手術(shù)RVOT操作)引起，并隨著疾病治愈而消失[21]。

Brugada表型的診斷標(biāo)準(zhǔn)[22]：① 心電圖具有Brugada 1型或2型圖形；② 患者存在可證實(shí)潛在疾??；③ 在解決基礎(chǔ)疾病后，心電圖恢復(fù)正常；④ 由于缺乏臨床癥狀、既往史和家族史，確定真正BrS的臨床預(yù)測(cè)概率較低；⑤ 阿義馬林、氟卡尼、吡西卡尼、普魯卡因胺或其他鈉通道阻滯劑的激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果均為陰性；⑥ 基因檢測(cè)結(jié)果陰性。BrS和Brugada表型可能具有不同的發(fā)病機(jī)制和預(yù)后，而且發(fā)熱引起B(yǎng)rS的臨床預(yù)測(cè)概率較高。即使在滿足上述診斷時(shí)，發(fā)熱引起的Brugada圖形也不應(yīng)被歸類為Brugada表型。

4 研究現(xiàn)狀的不足及展望

過去的幾十年中，關(guān)于發(fā)熱引起B(yǎng)rS的研究，國(guó)內(nèi)外僅有一些病例報(bào)告以及少量的研究性報(bào)道。國(guó)外的研究表明[11]，88例發(fā)熱引起的BrS，在隨訪(43.6±37.4)個(gè)月期間，3例患者發(fā)生了惡性心律失常事件。也有研究表明[7-8]，BrS者在隨訪12～30個(gè)月期間未發(fā)生惡性心律失常事件及心源性猝死，未發(fā)生心律失常事件的原因可能是隨訪時(shí)間較短。國(guó)內(nèi)缺乏發(fā)熱引起的BrS的患病率及其發(fā)生惡性心律失常事件的研究。由于發(fā)熱引起的BrS與性別、年齡、種族和基因等相關(guān)，可能會(huì)出現(xiàn)種族和區(qū)域的差異性。

因此，進(jìn)行大樣本量的前瞻性研究、長(zhǎng)期定期隨訪監(jiān)測(cè)，有助于了解發(fā)熱引起的BrS在國(guó)內(nèi)的流行程度，也有助于臨床醫(yī)生對(duì)疾病的診斷、危險(xiǎn)分層及預(yù)后作出更準(zhǔn)確的判斷，從而預(yù)防惡性心律失常事件的發(fā)生或降低其發(fā)生率。此外，Brugada波常被隱匿，發(fā)熱期間心電圖會(huì)出現(xiàn)Brugada圖形，建議對(duì)所有發(fā)熱的患者行心電圖檢查，這對(duì)BrS的篩查具有重要的臨床價(jià)值。此外，有研究表明，發(fā)熱患者引起1型Brugada波心電圖是非發(fā)熱患者引起1型Brugada波心電圖的5～20倍。因此關(guān)注發(fā)熱患者這一高危人群，并進(jìn)行BrS遺傳流行病學(xué)研究，可以甄別與非發(fā)熱群體Bugada波心電圖的異同。