CYP2D6聯(lián)合CYP1A2基因多態(tài)性對(duì)老年晚期癌癥伴發(fā)抑郁狀態(tài)患者奧氮平個(gè)體化用藥的指導(dǎo)研究*

郭 蕊，丁選勝，劉思敏，曹 慧，葉小連，張晉萍

1 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 藥學(xué)部，南京 210008；2 中國(guó)藥科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 210009

奧氮平（olanzapine，OLA）屬于非典型抗精神病藥，使用奧氮平對(duì)癌癥相關(guān)抑郁進(jìn)行干預(yù)，取得了良好的效果[1，2]。奧氮平在體內(nèi)存在多種代謝途徑，主要通過(guò)細(xì)胞色素酶P450（Cytochrome P450，CYP）1A2、2D6 等酶系統(tǒng)代謝，而編碼代謝酶的基因具有多態(tài)性，可影響患者體內(nèi)奧氮平的藥代動(dòng)力學(xué)。既往研究[3，4]表明，CYP2D6、CYP1A2 基因多態(tài)性對(duì)精神分裂癥患者服用奧氮平劑量及體內(nèi)奧氮平血藥濃度影響較大，從而制約臨床治療效果。本研究探討CYP2D6 聯(lián)合CYP1A2 基因多態(tài)性，調(diào)整老年晚期癌癥伴發(fā)抑郁狀態(tài)患者奧氮平用藥劑量，為其個(gè)體化臨床應(yīng)用提供參考。

1 研究對(duì)象

以2016年9月至2018年1月在本院診療的老年癌癥患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 周歲；（2）符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版（DSM-Ⅳ）；（3）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）-24 版本評(píng)分≥8 分；（4）病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢查確診為癌癥晚期；（5）患者使用奧氮平前，血象、肝腎功能、心功能無(wú)顯著異常；（6）無(wú)語(yǔ)言溝通障礙，具備良好理解能力。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）拒絕參加本實(shí)驗(yàn)研究；（2）對(duì)奧氮平或片劑中輔料過(guò)敏的患者；（3）入院2 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)具有CYP2D6 誘導(dǎo)作用的藥物，如卡馬西平、利福平、苯巴比妥等；（4）入院2 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)具有CYP2D6 抑制作用的藥物，如奎尼丁、西酞普蘭、特比萘芬、西咪替丁等；（5）入院2 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)具有CYP1A2 誘導(dǎo)作用的藥物，如奧美拉唑、卡馬西平、利福平等；（6）入院2 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)具有CYP1A2 抑制作用的藥物，如喹諾酮類抗菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥等；（7）服用利血平或者其他可能誘發(fā)抑郁情緒的藥物。

最終篩選出80 例（60～89 歲）患者納入研究，其中男性62 例，女性18 例；年齡（70.84±8.29）歲。

2 方 法

2.1 分組與個(gè)體化治療方案

2.1.1 隨機(jī)分組 按入選患者住院順序進(jìn)行編號(hào)，利用SPSS 23.0 軟件中“轉(zhuǎn)換”功能設(shè)立每個(gè)編號(hào)對(duì)應(yīng)的隨機(jī)數(shù)字，并由小到大進(jìn)行排序。根據(jù)所需樣本量，選擇隨機(jī)數(shù)字前20 例對(duì)應(yīng)編號(hào)的患者為對(duì)照組；21～80 例對(duì)應(yīng)編號(hào)的患者為試驗(yàn)組。見(jiàn)表1、2。

表1 CYP2D6 基因型分組

2.1.2 個(gè)體化治療方案 對(duì)照組以傳統(tǒng)方案給予奧氮平；試驗(yàn)組第1 天采用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）和直接測(cè)序法檢測(cè)CYP2D6*2、CYP2D6*10、CYP2D6*14、CYP1A2*1C、CYP1A2*1F 基因型，并根據(jù)CYP2D6 基因型分組（見(jiàn)表1）聯(lián)合CYP1A2 基因型不同調(diào)整奧氮平第1 周初始劑量（見(jiàn)表2）。于第2、3、4 周根據(jù)病情、不良反應(yīng)，調(diào)整對(duì)照組和試驗(yàn)組用藥劑量（每日劑量不超過(guò)10 mg），持續(xù)4 周并觀察對(duì)癥治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2.2 奧氮平血藥濃度檢測(cè)

在患者連續(xù)服藥第1、2、3、4 周末，次日服藥前采集兩組患者靜脈血2 mL 用于研究，采用全自動(dòng)二維液相色譜法（two-dimensional liquid chromatography coupled with ultraviolet detection，2DLC/UV）檢測(cè)奧氮平血清藥物濃度[5]。

2.3 臨床療效

HAMD-24 量表評(píng)估患者抑郁狀態(tài)，評(píng)估時(shí)間為治療前及治療后第1、2、3、4 周末。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為HAMD-24 減分率≥25%為有效，＜25%為無(wú)效[6]。HAMD-24 減分率越高，表示臨床療效越好。

表2 CYP2D6 基因型分組聯(lián)合CYP1A2 基因型分組及個(gè)體化治療方案

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件統(tǒng)計(jì)分析本研究數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，其比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，其比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組基本臨床資料

兩組患者服用奧氮平治療前年齡、性別、體重、體質(zhì)量、肌酐清除率、HAMD-24 量表評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

入組治療4 周后回顧性分析對(duì)照組患者的基因分型，聯(lián)合快代謝型為7 例，聯(lián)合中等代謝型為13 例。

試驗(yàn)組各代謝型患者服用奧氮平治療前年齡、性別、體重、體質(zhì)量、肌酐清除率、HAMD-24 量表評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表3 對(duì)照組與試驗(yàn)組基本臨床資料

表4 對(duì)照組與試驗(yàn)組各代謝型基本臨床資料

3.2 兩組血藥濃度達(dá)標(biāo)情況及療效的比較

對(duì)照組與試驗(yàn)組比較，第1 周末奧氮平血藥濃度、第1 周末達(dá)到奧氮平靶血藥濃度（10～20 ng·mL-1）[7]比例、第1 周末標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度（測(cè)得奧氮平血藥濃度除以每日每千克體重的給予劑量為標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度）、第1 周末HAMD-24 減分率，以及4周內(nèi)調(diào)整劑量比例，兩組異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 對(duì)照組與試驗(yàn)組血藥濃度達(dá)標(biāo)情況及療效的比較

3.3 兩組各代謝型血藥濃度達(dá)標(biāo)情況及療效比較

對(duì)于奧氮平血藥濃度、達(dá)到奧氮平靶血藥濃度患者比例、標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度、4 周內(nèi)調(diào)整劑量患者比例及HAMD-24 減分率的差異這5 個(gè)指標(biāo)，試驗(yàn)組快代謝型與中等代謝型比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組中代謝型與試驗(yàn)組中代謝型比較，上述5 個(gè)指標(biāo)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組快代謝型與試驗(yàn)組快代謝型比較，第1 周末奧氮平血藥濃度、達(dá)到奧氮平靶血藥濃度患者比例、標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度、4 周內(nèi)調(diào)整劑量患者比例及第1 周末HAMD-24 減分率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組快代謝型患者第4 周末奧氮平血藥濃度、達(dá)到奧氮平靶血藥濃度患者比例、標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度及HAMD-24 減分率等，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 對(duì)照組與試驗(yàn)組血藥濃度達(dá)標(biāo)情況及療效的比較

4 討論

盡管奧氮平包括在治療癌癥相關(guān)抑郁狀態(tài)方面有良好獲益[1，2]。然而，也有報(bào)道[8]指出，在相同用法用量下服用奧氮平出現(xiàn)血藥濃度和療效相關(guān)的個(gè)體差異，這些與患者個(gè)體遺傳基因多態(tài)性有關(guān)[9]。目前已有研究提供了CYP2D6 和CYP1A2 基因多態(tài)性與奧氮平劑量、血藥濃度、臨床療效存在相關(guān)性的證據(jù)。Skogh E 等[3]的研究納入37 例精神分裂癥患者，旨在研究CYP2D6 基因型與血清中奧氮平濃度及奧氮平體內(nèi)代謝產(chǎn)物4’-N-去甲基奧氮平（4’-N-Desmethylolanzapine，DMO）濃度之間的關(guān)系，結(jié)果表明，慢代謝型患者所需奧氮平平均劑量比快代謝型患者低（8.6 mg vs.12.3 mg，P=0.024），且慢代謝型患者腦脊液中DMO C/D（經(jīng)劑量校正DMO 血漿濃度）和DMO/OLA 值比快代謝型患者更低，分別為0.05 ng·mL-1vs.0.15 ng·mL-1（P=0.046）和0.2 ng·mL-1vs.0.7 ng·mL-1（P=0.004）。Czerwensky F 等[4]對(duì)CYP1A2*1C 和CYP1A2*1F 對(duì)奧氮平藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究結(jié)果表明，相比其他基因型，CYP1A2*1C位點(diǎn)突變AA 型和CYP1A2*1F 位點(diǎn)突變AA 型奧氮平校正血藥濃度較其他基因型更低，臨床療效更差。然而，國(guó)內(nèi)外根據(jù)CYP2D6 聯(lián)合CYP1A2 基因多態(tài)性調(diào)整老年晚期癌癥伴有抑郁狀態(tài)患者的奧氮平劑量的研究，為今后奧氮平個(gè)體化應(yīng)用提供參考。本研究前瞻性地以CYP2D6 聯(lián)合CYP1A2 基因多態(tài)性為導(dǎo)向，使用不同劑量奧氮平對(duì)老年晚期癌癥患者抑郁狀態(tài)進(jìn)行個(gè)體化用藥治療，探求科學(xué)合理的治療方法。

本研究通過(guò)比較對(duì)照組與試驗(yàn)組患者之間以及各組內(nèi)不同代謝型之間的奧氮平的藥效相關(guān)指標(biāo)得出試驗(yàn)組第1 周末血藥濃度、達(dá)到靶血藥濃度范圍患者比例、標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度、HAMD-24 減分率均顯著高于對(duì)照組[（14.13±3.95）ng·L-1vs.（9.59±3.83）ng·L-1，86.7% vs.60.0%，（38.90±15.51）ng·mL-1·mg-1·kg-1vs.（30.93±13.55）ng·mL-1·mg-1·kg-1，（28.17±6.52）% vs.（23.27±5.45）%，P＜0.05]，即以CYP2D6 聯(lián)合CYP1A2 基因多態(tài)性為導(dǎo)向，使用不同初始劑量奧氮平對(duì)老年晚期癌癥患者抑郁狀態(tài)進(jìn)行個(gè)體化用藥的試驗(yàn)組，較經(jīng)驗(yàn)性給藥的對(duì)照組血藥濃度更高、達(dá)到靶血藥濃度患者比例更高、臨床療效更好。通過(guò)比較，對(duì)照組快代謝型與試驗(yàn)組快代謝型上述指標(biāo)得出，試驗(yàn)組快代謝型患者第1 周末血藥濃度、達(dá)到靶血藥濃度范圍患者比例、標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度、HAMD-24 減分率顯著高于對(duì)照組快代謝型[（15.13±3.61）ng·L-1vs.（6.27±2.62）ng·L-1，86.9%vs.14.3%，（32.53±11.45）ng·mL-1·mg-1·kg-1vs.（19.27±8.00）ng·mL-1·mg-1·kg-1，（28.49±5.96）% vs.（21.01±5.44）%，P＜0.05]，即均為快代謝型的患者個(gè)體化用藥劑量較傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)性給藥劑量更高、血藥濃度更高、達(dá)到靶血藥濃度患者比例更高，這說(shuō)明結(jié)合患者基因代謝型的給藥方案較經(jīng)驗(yàn)性給藥方案在早期更容易達(dá)到奧氮平靶血藥濃度，臨床療效更好。同時(shí)，依據(jù)基因代謝分型給藥的試驗(yàn)組患者4周內(nèi)調(diào)整劑量的患者比例為20%（12/60），顯著低于對(duì)照組的50%（10/20），結(jié)果表明，結(jié)合患者基因代謝型的給藥方案可顯著減少調(diào)整藥物劑量的患者比例，從而減少奧氮平血藥濃度出現(xiàn)過(guò)高或過(guò)低的波動(dòng)，使得血藥濃度更加穩(wěn)定。另外，本研究通過(guò)比較，試驗(yàn)組快代謝型與試驗(yàn)組中等代謝型患者血藥濃度、達(dá)到靶血藥濃度范圍患者比例、標(biāo)準(zhǔn)化血藥濃度、HAMD-24 減分率等發(fā)現(xiàn)，兩種代謝型患者上述指標(biāo)均無(wú)顯著差異，這表明在基因表達(dá)不同的情況下，即代謝型不同的患者，通過(guò)使用不同劑量奧氮平進(jìn)行基因代謝型導(dǎo)向治療，可以在早期就取得較好的、無(wú)顯著差異的治療效果，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精細(xì)用藥的目標(biāo)。

綜上，在治療老年晚期癌癥患者抑郁狀態(tài)早期，測(cè)定患者CYP2D6 與CYP1A2 的基因型，確定其初始服用奧氮平劑量，能夠使得不同基因代謝型患者盡快達(dá)到有效的靶血藥濃度，減少甚至避免多次調(diào)整用藥劑量，降低血藥濃度波動(dòng)幅度，提高臨床效益，降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，從而有助于實(shí)現(xiàn)奧氮平精準(zhǔn)化用藥。但由于本研究臨床樣本較少，后續(xù)仍需要多中心、大樣本臨床研究進(jìn)一步確證。