環(huán)磷酰胺在兒童難治性腎病綜合征的應(yīng)用

吳穎妮，包 瑛，王 壘

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.西安市兒童醫(yī)院，陜西 西安 710003)

原發(fā)性腎病綜合征(primary nephritic syndrome，PNS)是兒童常見的呈慢性進(jìn)展性腎臟疾病之一，發(fā)病率為(1.15～16.9)/10萬，具有地區(qū)及種族差異[1-2]，臨床表現(xiàn)以大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥和不同程度的水腫為特征?？诜瞧べ|(zhì)激素(glucocorticosteroid，GC)序貫治療是目前的一線治療方法，根據(jù)患兒對GC的治療反應(yīng)，將PNS分為激素敏感型腎病綜合征(steroid-sensitive nephritic syndrome，SSNS)、激素耐藥型腎病綜合征(steroid-resistant nephritic syndrome，SRNS)和激素依賴型腎病綜合征(steroid-dependent nephritic syndrome，SDNS)，后兩者及頻復(fù)發(fā)型腎病綜合征(frequently relapse nephritic syndrome，F(xiàn)RNS)又被稱為難治性腎病綜合征(refractory nephritic syndrome，RNS)。在我國，PNS患兒中77.6%～91.0%對GC初始治療敏感，但其中80%～90%后期可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患兒中25%～43%為FRNS或SDNS[2]；另一部分則對GC初始治療耐藥，是目前臨床較棘手的問題。SRNS患兒若在5年內(nèi)未緩解，50%進(jìn)展至終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)[3]。

RNS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，若GC治療效果不佳，部分患兒需要GC維持治療長達(dá)數(shù)年，使代謝紊亂、嚴(yán)重感染、骨髓抑制、生長發(fā)育遲滯、肥胖、性格改變等一系列GC的不良反應(yīng)發(fā)生幾率增加，若治療不及時(shí)，最終進(jìn)展至ESRD。因此，GC聯(lián)合免疫抑制劑或新型生物制劑的治療方法不斷被提出。CTX是一種免疫作用強(qiáng)、抗炎作用相對較弱的烷化劑，是目前治療RNS常用藥物之一，因其價(jià)格相對低廉，在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用。但CTX有較多的不良反應(yīng)，且治療窗相對較窄，致使CTX的臨床應(yīng)用受到一定局限。本文就CTX治療RNS的機(jī)制、療效、安全性等方面進(jìn)行綜述。

1 CTX藥理學(xué)機(jī)制

CTX是一種無活性前體細(xì)胞毒類藥物，口服后1h血藥濃度達(dá)峰值，進(jìn)入肝臟經(jīng)微粒體細(xì)胞色素P450氧化，轉(zhuǎn)變成4-羥基環(huán)磷酰胺，開環(huán)生成醛磷酰胺，未經(jīng)氧化的醛磷酰胺可在細(xì)胞內(nèi)外部分自發(fā)降解，生成活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥和丙烯醛。前者可與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA的合成，也可干擾RNA功能，致免疫細(xì)胞增殖受限，使循環(huán)中淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，且可非特異地殺傷抗原敏感性小淋巴細(xì)胞，限制其轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞，故對體液免疫和細(xì)胞免疫均有抑制作用，此外具有強(qiáng)大的細(xì)胞毒作用，對S期及G2末期細(xì)胞敏感，故CTX屬于細(xì)胞周期非特異性藥物。使用高劑量CTX時(shí)，丙烯醛大量蓄積，經(jīng)尿道排泄，可引起血尿、膀胱炎等一系列細(xì)胞毒性作用(圖1)。CTX的藥代動(dòng)力學(xué)和代謝情況存在較大的個(gè)體差異性，可能受CYP2B6和CYP2C19等基因多態(tài)性的影響[4-5]。

圖1 環(huán)磷酰胺作用機(jī)制

2 CTX在兒童RNS中應(yīng)用

2.1 CTX應(yīng)用方法

目前國內(nèi)CTX臨床用法：①口服療法：2～3mg·kg-1·d-1，分2～3次，療程8周；②靜脈沖擊療法：8～12mg·kg-1·d-1，連用2d，每2周重復(fù)1次，共6次，總劑量≤168mg/kg或500mg/m2，同時(shí)水化堿化并大量飲水，防止出血性膀胱炎[6]。目前國內(nèi)外多選用靜脈給藥，RCT研究表明，口服或靜脈用CTX對復(fù)發(fā)率無明顯差異，但是靜脈用CTX的緩解率更高[7]，口服CTX仍可作為資源貧乏地區(qū)RNS患兒的首選藥物。

臨床應(yīng)用CTX治療需注意近期不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損害、出血性膀胱炎等，嚴(yán)格控制累積量，同時(shí)避免青春前及青春期用藥，以防止遠(yuǎn)期對性腺的損傷及繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生。

2.2 CTX應(yīng)用療效

CTX作為目前常用的免疫抑制劑之一，自1963年開始應(yīng)用于RNS的治療，并顯示出了其延緩腎病復(fù)發(fā)的有效性，后來逐漸廣泛應(yīng)用。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)制定的臨床指南中，推薦CTX用于治療RNS[8]。Fu等[9]的Meta分析顯示，與他克莫司、霉酚酸酯、環(huán)孢素相比CTX是降低RNS復(fù)發(fā)率最佳的二線免疫抑制劑，他克莫司次之。陳峋等[10]對102名RNS患兒進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示CTX治療后各項(xiàng)生化指標(biāo)均較前明顯好轉(zhuǎn)，近期有效率為75.5%，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.6%，且未發(fā)現(xiàn)明顯性腺損傷及重癥感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)。Bajeer等[11]對74名接受CTX治療的SSNS患兒回顧性分析，治療后97.3%(72例)的患兒完全緩解，一年及兩年隨訪時(shí)緩解率分別為55%(41例)、27例(36%)，表明CTX在短期內(nèi)緩解率較高，且不良反應(yīng)較少。Tan等[12]對不同免疫抑制劑治療FRNS/SDNS的療效進(jìn)行Meta分析，研究顯示CTX與利妥昔單抗對降低復(fù)發(fā)率優(yōu)于其它免疫抑制劑，尤其可降低短期內(nèi)(6月～12月)復(fù)發(fā)率，但由于利妥昔單抗納入實(shí)驗(yàn)數(shù)較少，其有效性與安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證，故CTX可能是治療兒童FRNS/SDNS的首選。另外，Azib等[13]人為明確CTX的遠(yuǎn)期療效，對90名接受CTX治療的SDNS患兒回顧性分析，結(jié)果顯示CTX治療1年、2年、5年隨訪時(shí)的緩解率分別為57%、42%、31%，表明CTX短期內(nèi)治療SDNS有效，遠(yuǎn)期療效不理想。綜上所述，CTX聯(lián)合GC用于兒童RNS能獲得良好的療效，可降低近期復(fù)發(fā)率，安全性較好，由于遠(yuǎn)期隨訪過程中存在失訪率，再加上多數(shù)研究樣本量較小，遠(yuǎn)期療效尚存在較大的爭議性。

3 CTX療效與腎臟病理類型相關(guān)性

CTX的療效與病理類型密切相關(guān)，RNS病理類型以非微小病變?yōu)橹?，包括局灶?jié)段性腎小球硬化(focalsegmentalglomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)、膜增生性腎小球腎炎(membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN)、系膜增生性腎小球腎炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MsPGN)、膜性腎病(membranous nephropathy，MN)，CTX對微小病變(minimal change disease，MCD)緩解率最高(≥90%)，對FSGS緩解率相對較低[14]。

PNS最常見的腎臟病理改變?yōu)镸CD，多數(shù)MCD患兒使用GC初治敏感，易緩解，但部分病例出現(xiàn)GC依賴，且復(fù)發(fā)率極高[15]，隨時(shí)間推移，其病理類型可轉(zhuǎn)變至FSGS[16]，繼而進(jìn)展至RNS。CTX和苯丁酸氮芥是最早治療MCD型腎病的藥物，并被臨床試驗(yàn)證實(shí)有效。苯丁酸氮芥與CTX的療效相似，但因其不良反應(yīng)均高于CTX，目前不推薦用于臨床治療。臨床大量研究顯示CTX治療MCD型腎病的療效明顯優(yōu)于其他病理類型，鄭方芳等[17]對已行腎臟病理活檢的172例SRNS患兒進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示MCD患兒CTX治療有效率(10/12例)高于FSGS(1/5例)和MsPGN(1/2例)患兒。2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組發(fā)表的SRNS指南中，推薦CTX應(yīng)用于病理類型為MCD，靜脈沖擊治療的完全緩解率可達(dá)82.4%[6]。

FSGS是PNS另一種常見的病理類型，50%的原發(fā)性FSGS患兒對GC耐藥[5]。原發(fā)性FSGS通常以大量蛋白尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，預(yù)后較差，治療首要目的是降低蛋白尿，從而改善腎功能，降低發(fā)展至ESRD的機(jī)率。CTX聯(lián)合GC治療難治性FSGS的療效目前結(jié)論不一。Jellouli等[18]報(bào)告了6例患兒應(yīng)用CTX治療后完全緩解率為50%，但Han等[19]報(bào)道病理類型為FSGS的RNS患兒使用CTX治療的有效率較低。由于上述為小樣本研究，或?qū)＜矣^點(diǎn)，尚不能明確CTX對FSGS患兒的療效，有待多中心大樣本研究。

其他病理類型在兒童中發(fā)病相對較少，缺乏相關(guān)研究報(bào)道，因而對MPGN、MsPGN、MN的療效有待于進(jìn)一步研究。

4 CTX的不良反應(yīng)

CTX的不良反應(yīng)常見有惡心、嘔吐、厭食、骨髓抑制、感染、脫發(fā)、出血性膀胱炎、肝功能異常、性腺功能障礙、惡性腫瘤，偶可見低鈉血癥、間質(zhì)性肺炎等。大多數(shù)副作用暫停用藥或采取相應(yīng)的干預(yù)措施是可避免的。Jorge等[20]對419名使用CTX的患者隨訪至少2年，發(fā)現(xiàn)月經(jīng)紊亂及月經(jīng)逆轉(zhuǎn)、頭痛及頭暈、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、骨髓抑制、繼發(fā)性感染、肝功能異常的發(fā)生率分別為30.3%、31.0%、21.5%、12.4%、7.4%、3.2%、3.1%，出血性膀胱炎發(fā)生率較少。Yilmaz等[21]的研究顯示在4 224接受CTX治療的患者中僅<2%的患者出現(xiàn)出血性膀胱炎(出現(xiàn)中位時(shí)間為10個(gè)月)，且CTX治療累積劑量是出血性膀胱炎的唯一危險(xiǎn)因素，0.19%的患者發(fā)現(xiàn)膀胱癌(確診中位時(shí)間為8年)。此外，CTX治療兒童RNS，遠(yuǎn)期性腺損傷是需高度重視的另一嚴(yán)重副作用，CTX可誘導(dǎo)睪丸上皮細(xì)胞再生不良，引起少精或無精，女性可能出現(xiàn)閉經(jīng)和卵巢功能損害。女童在CTX治療后，發(fā)生性腺損害的概率較低，男童相對較高，這與CTX治療累積劑量相關(guān)，目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。2001年Latta等的一項(xiàng)Meta分析指出，男童無精子癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，特別是當(dāng)CTX累積量在100～300mg/kg之間。2016年黃威峰等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，五子衍宗方可減少CTX造成的睪丸生殖細(xì)胞損傷。Lu等[22]發(fā)現(xiàn)Zn(Ⅱ)-姜黃素可保護(hù)CTX誘導(dǎo)的生殖損傷。雖已發(fā)現(xiàn)一些中成藥可緩解CTX的生殖毒副作用，但尚缺乏有力證據(jù)，故建議青春期的患兒盡量避免使用CTX。綜上所述，臨床應(yīng)用CTX，需密切監(jiān)測白細(xì)胞、尿蛋白等指標(biāo)，嚴(yán)格控制累積治療量，積極處理不良反應(yīng)，盡量避免青春期患兒使用，以降低CTX不良反應(yīng)的發(fā)生率。

5 結(jié)論

CTX是治療兒童RNS的經(jīng)典免疫抑制劑之一，雖然CTX在治療兒童RNS中存在局限性，如其治療劑量限制、存在不良反應(yīng)等，但大量臨床試驗(yàn)證實(shí)CTX對RNS患兒短期臨床癥狀緩解及腎功能的維持并不劣于其他免疫抑制劑，密切監(jiān)測下應(yīng)用相對安全，且其價(jià)格相對低廉，可作為RNS患兒的一個(gè)優(yōu)選方案。