晚期/極晚期支架內(nèi)血栓與支架內(nèi)再狹窄患者的臨床特征及相關(guān)因素分析

鄭劍峰，田原，王勇，胡小瑩，郭婷婷，邱洪，竇克非，唐熠達，袁晉青，吳永建，顏紅兵，喬樹賓，常越，徐波，楊躍進，高潤霖

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的出現(xiàn)使冠心病的治療發(fā)生了革命性變化，然而，患者的臨床獲益可能會被所面臨的潛在的致命性并發(fā)癥所消弱，如支架內(nèi)血栓（ST）和支架內(nèi)再狹窄（ISR）等。根據(jù)當(dāng)前寬泛的臨床研究和注冊登記研究顯示，支架置入1 年時ST 的發(fā)生率＜2% 且以每年0.2%～0.4% 的速率遞增。然而，ISR 的發(fā)生率大約為5%～10%[1]。伴隨著腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，一些研究也發(fā)現(xiàn)ST 與ISR可能有相似的發(fā)病基礎(chǔ)，如支架貼壁不良、膨脹不全以及新生動脈粥樣硬化等機制[1-2]。許多研究已經(jīng)證實一些患者、病變及手術(shù)相關(guān)的因素與支架置入術(shù)后致命性并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)[3-5]。為進一步探尋和了解臨床實踐中晚期/極晚期ST 與ISR 患者間的臨床特征，我們搜集了明確/可能的晚期/極晚期ST與ISR 患者的醫(yī)療信息并進行對比研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象

在本回顧性隊列研究中，連續(xù)入選2009 年12月至2017 年9 月期間中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院的367 例患者，包括70 例在罪犯病變置入支架并再次入院接受相應(yīng)治療的造影證實的明確/可能的ST患者（支架內(nèi)血栓組）和由于初次置入支架發(fā)生顯著的再狹窄而再次入院治療的297 例患者（支架內(nèi)再狹窄組）。患者初次置入支架的時間跨度為1996年7 月至2016 年9 月。晚期/極晚期ST 和ISR 等相關(guān)定義參照學(xué)術(shù)研究委員會（ARC）標(biāo)準(zhǔn)[6]。住院期間主要不良事件終點包括全因死亡、靶病變血運重建、心腦血管事件及非致死性心肌梗死。介入治療策略取決于手術(shù)術(shù)者，采用標(biāo)準(zhǔn)化PCI 策略。如果患者術(shù)前未長期服用阿司匹林和P2Y12受體抑制劑，則需要在術(shù)前至少24 h 服用負荷量阿司匹林300 mg 和氯吡格雷300 mg 或600 mg（或替格瑞洛180 mg）。介入治療術(shù)中，采用100 U/kg 的肝素抗凝。支架置入術(shù)后的患者，推薦長期服用阿司匹林100 mg/d 聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d（或替格瑞洛90 mg，2次/d），至少服用1 年。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集患者的人口學(xué)特征、病史和臨床表現(xiàn)，冠狀動脈造影特征和住院期間的基本情況等數(shù)據(jù)資料?；颊哐簶颖驹谌朐杭纯瘫徊杉瑱z測心肌肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶、血肌酐、高敏肌鈣蛋白、大內(nèi)皮素、糖化血紅蛋白、尿酸和N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）等。血常規(guī)、凝血和血脂指標(biāo)采用標(biāo)準(zhǔn)化檢查方法，并進一步計算中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）。收集患者住院期間接受的超聲心動圖檢查數(shù)據(jù)，包括左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心房直徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、室壁運動狀態(tài)和心室收縮和舒張功能等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。參數(shù)檢驗的連續(xù)型變量采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非參數(shù)檢驗的連續(xù)性變量以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示。分類變量采用率和百分比表示。連續(xù)型變量兩樣本比較采用t檢驗或非參數(shù)的Mann-WhitneyU檢驗，分類變量組間比較采用卡方檢驗。應(yīng)用Logistic 回歸分析ST 發(fā)生的危險因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床特征和人口學(xué)特征比較（表1）

與支架內(nèi)再狹窄組相比，支架內(nèi)血栓組有更高比例的陳舊性心肌梗死患者和有停服抗血小板藥物病史的患者，且PCI 次數(shù)更多，住院時間更長（P均＜0.05）?；颊呷朐簳r的臨床癥狀表現(xiàn)亦明顯不同，支架內(nèi)血栓組患者主要表現(xiàn)為ST 段抬高型心肌梗死（STEMI），而支架內(nèi)再狹窄組患者多數(shù)表現(xiàn)為不穩(wěn)定性心絞痛，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。兩組間其他基線資料的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者間住院期間不良事件發(fā)生率的差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者的血管造影和手術(shù)特征比較（表2）

兩組間造影特征和介入治療特征無明顯的差異。盡管支架內(nèi)血栓組患者中，單支病變和左主干病變所占比例更高（27.1% vs 19.9%；10.0% vs 6.4%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。其他特征如術(shù)前TIMI 血流分級、參照管腔直徑、病變分型為B2/C 型、血管鈣化、嚴重迂曲等兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。此外，是否同時處理多支血管病變、預(yù)處理策略、支架類型、是否后擴張、術(shù)后TIMI 血流分級、殘余狹窄和并發(fā)癥等兩組間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。支架內(nèi)血栓組患者中有更高比例的不同品牌支架的混合；28.6% vs 19.8%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者的人口學(xué)特征和臨床特征比較[例（%）]

表2 兩組患者介入治療時造影和手術(shù)操作特征比較[例（%）]

2.3 兩組患者超聲心動圖和血液檢測數(shù)據(jù)比較（表3）

與支架內(nèi)再狹窄組相比，支架內(nèi)血栓組患者入院時LVEF 更低，更多患者存在室壁運動異常或左心室收縮功能受損，并且左心室舒張末期內(nèi)徑也更大，NT-proBNP＞300 pg/ml 的患者比例更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.001）。此外，支架內(nèi)血栓組患者的心肌損傷標(biāo)志物如肌酸激酶同工酶和心肌肌鈣蛋白峰值水平高于支架內(nèi)再狹窄組（P均＜0.05）。并且支架內(nèi)血栓組患者的白細胞計數(shù)、NLR、高敏C 反應(yīng)蛋白水平較支架內(nèi)再狹窄組升高（P均＜0.001）。

表3 兩組患者的超聲心動圖指標(biāo)和實驗學(xué)指標(biāo)比較（）

表3 兩組患者的超聲心動圖指標(biāo)和實驗學(xué)指標(biāo)比較（）

注：LVEF：左心室射血分數(shù)；NT-proBNP:N 末端B 型利鈉肽原

2.4 多因素分析

根據(jù)之前研究報道的危險因素以及兩組間P＜0.05 的變量，將陳舊性心肌梗死、停服抗血小板藥物、入院時LVEF、既往PCI 次數(shù)、心肌肌鈣蛋白峰值、高敏C 反應(yīng)蛋白、NLR 和NT-proBNP＞300 pg/ml（參照急性心力衰竭排除標(biāo)準(zhǔn)[7]）等變量納入Logistic 多因素分析。結(jié)果顯示，在ST 和ISR患者中，NLR（OR=1.311，95%CI：1.023～1.678，P=0.032）和NT-proBNP＞300 pg/ml（OR=15.535，95% CI：5.616～42.976，P＜0.001）與晚期/極晚期ST 獨立相關(guān)。

3 討論

該研究發(fā)現(xiàn)：（1）與ISR 患者相比，晚期/極晚期ST 患者臨床主要表現(xiàn)為LVEF 顯著降低的STEMI。此外，這類患者的心肌酶譜、NT-proBNP、高敏C 反應(yīng)蛋白和NLR 顯著升高。（2）除陳舊性心肌梗死、既往PCI 次數(shù)、停服抗血小板藥物史和住院時間這些變量兩組間存在差異外，其余基線特征兩組間無顯著的差異。血液代謝有關(guān)指標(biāo)如血清肌酐、糖化血紅蛋白和低密度脂蛋白等兩組間無明顯差異。（3）NLR 和NT-proBNP＞300 pg/ml 與 晚期/極晚期ST 發(fā)生獨立相關(guān)。

過去通常認為ST 和ISR 的病理機制不同，然而在晚期/極晚期ST 和ISR 中，二者可能面臨著相似的新生動脈粥樣硬化進程[8]。新生動脈粥樣硬化被認為是支架置入所引起的支架段血管的粥樣硬化[1]。當(dāng)前通過光學(xué)相干斷層顯像（OCT）的腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，極晚期ST 患者的主要表現(xiàn)為新生動脈粥樣硬化，占31.3%[9]。新生動脈粥樣硬化進程和自然進展的動脈粥樣硬化進程并不相同。新生動脈粥樣硬化主要表現(xiàn)為圍繞支架桿周圍的泡沫巨噬細胞簇吞噬形成伴或不伴有鈣化的薄帽纖維粥樣斑塊。此外，新生動脈粥樣硬化的斑塊破裂和自然進展的粥樣硬化間并無潛在的聯(lián)系[10]。和自然進程的血管粥樣硬化相比，新生動脈粥樣硬化有不同的壞死核心形成機制并能加速斑塊的發(fā)展，富含脂質(zhì)的巨噬細胞的凋亡朝著壞死方向發(fā)展而非像自然粥樣硬化進程那樣轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇缘难軆?nèi)膜增厚[11]。新生動脈粥樣硬化的發(fā)展通常僅僅需要數(shù)月到數(shù)年的時間，而自然進程的動脈粥樣硬化發(fā)展卻需要數(shù)十年甚至更長的時間[11]。新生動脈粥樣硬化進展到斑塊破裂而發(fā)生臨床事件的時間窗較短，因此，本研究以ISR 患者作為對照組，能更好地探索存在相似新生動脈粥樣硬化病理進展?fàn)顟B(tài)的晚期/極晚期ST 與之的潛在聯(lián)系與特征。

很多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與ST 發(fā)生相關(guān)的許多危險因素，如吸煙、糖尿病、PCI 次數(shù)、動脈瘤或潰瘍、基線TIMI 血流0/1 級、惡性腫瘤和支架膨脹不良等因素[4，12-13]。然而，這些研究隨訪的時間并沒有很長，這也是研究晚期/極晚期ST 的局限性所在。在本項回顧性研究中，從支架置入至發(fā)生ST 的最長時間為14 年，晚期/極晚期ST 和ISR 組間事件發(fā)生的中位時間分別為4.9 年和4.6 年。盡管兩組間沒有差異，但其卻能從另一方面說明兩種狀態(tài)間相似的新生動脈粥樣硬化疾病進展時間。兩組間的冠狀動脈造影特征、手術(shù)特征以及臨床結(jié)果均相似，都主要為復(fù)雜的多支血管病變。

盡管支架貼壁不良和膨脹不全是急性/亞急性ST 發(fā)生的主要機制之一[14-16]，但隨著時間的推移其效用也在降低。得益于本中心的最優(yōu)PCI 技術(shù)，包括充分的預(yù)擴張、選擇合適的支架型號以及充分的后擴張等操作，術(shù)后很少有殘余狹窄和并發(fā)癥的出現(xiàn)，這些患者在未來也將很少面臨支架貼壁不良和膨脹不全等問題。在晚期/極晚期ST 患者中與炎癥和應(yīng)激相關(guān)的生物標(biāo)志物有所升高，主要還是由于損傷和機體刺激所引起。一些研究發(fā)現(xiàn)，支架段血管的炎癥因子累積將進一步增強損傷并加速動脈粥樣硬化進展，導(dǎo)致不良事件發(fā)生[17]。然而，由于受到醫(yī)療費用和病情的限制，在臨床實踐中常規(guī)開展腔內(nèi)影像學(xué)檢查，如OCT 和血管內(nèi)超聲（IVUS）等進一步探尋血管損傷的原因、炎癥機制以及其他病因等并不可行，在未來期許能有更多相關(guān)方向的實驗研究。

多因素Logistic 回歸分析顯示，NLR 和NT-proBNP＞300 pg/ml 與晚期/極晚期ST 發(fā)生獨立相關(guān)。當(dāng)前，許多研究已經(jīng)報道并證實了NLR 的效用，其能作為一種十分有益的不良心血管事件和其他一些疾病狀態(tài)的危險預(yù)測因子[18-21]。晚期/極晚期ST 患者的NLR 升高，可能與支架節(jié)段內(nèi)炎癥活動水平升高和機體在急性冠狀動脈綜合征中的高凝狀態(tài)有關(guān)[22]，這也與發(fā)生不良事件的自然進展的動脈粥樣硬化疾病狀態(tài)相似。盡管一些機制還未闡明，但研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者，入院時增高的中性粒細胞數(shù)值與早期進展為慢性心力衰竭和遠期不良預(yù)后顯著相關(guān)[23]。對于NT-proBNP 而言，研究已經(jīng)證實其是診斷和篩選心力衰竭或心臟收縮功能異?；颊叩姆浅Ｓ杏玫氖侄蝃7，24-25]。由于炎癥和急性應(yīng)激等因素的作用，我們有理由相信晚期/極晚期ST 患者中，NTproBNP 升高實際上是與這類患者隨后可能出現(xiàn)的心功能異常等不良預(yù)后息息相關(guān)的。

本研究的主要局限為單中心的回顧性研究，并且所納入的樣本量較小，存在偏倚，一些發(fā)生臨床事件的患者可能未能再次回到本中心進行隨訪。其次，未能應(yīng)用目前先進的腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)進一步闡明疾病發(fā)生的機制和聯(lián)系，這主要受限于在當(dāng)前的醫(yī)療環(huán)境，并且應(yīng)用該類技術(shù)的費用昂貴，在臨床實踐中難以開展。因此，未來期待能有更多更好的相關(guān)研究工作。