氣道黏蛋白定位及在粘液中的作用

徐登高

摘 要：呼吸道上皮被粘液覆蓋，粘液是一種由水、離子、蛋白質(zhì)和大分子組成的凝膠，粘液的主要大分子成分是粘蛋白。粘液及黏蛋白在維持氣道和肺部健康起著至關(guān)重要的作用。

關(guān)鍵詞：黏蛋白;粘液;呼吸道疾病

人體肺部每天吸入的空氣量高達(dá)12000L，含有超過1000億顆顆粒，化學(xué)物質(zhì)和病原體，為了保持健康的肺部，氣道受到細(xì)胞外水凝膠（粘液屏障）的保護(hù)。粘液形成不連續(xù)的層，維持這種屏障對(duì)于保護(hù)氣道上皮是至關(guān)重要的，因?yàn)樗峁┝讼忍烀庖叻烙牡谝痪€，捕獲吸入的顆粒和病原體，并溶解有毒氣體，從而防止下面組織的侵入和損傷。粘液中夾帶的顆粒和有毒物質(zhì)從中除去通過纖毛的協(xié)同搏動(dòng)以及這種關(guān)鍵保護(hù)機(jī)制的損傷導(dǎo)致氣道粘液積聚和堵塞以及感染和炎癥，這是阻塞性氣道疾病的共同特征。粘液是一種復(fù)雜的粘彈性分泌物，含有蛋白質(zhì)，脂質(zhì)，離子和水;粘液的主要大分子成分是O-連接的糖蛋白，粘蛋白。

1黏蛋白的種類與功能

已經(jīng)鑒定了總共21種粘蛋白基因，其分為兩個(gè)家族：分泌的粘蛋白和細(xì)胞膜結(jié)合粘蛋白。氣道中產(chǎn)生的主要粘蛋白是分泌的聚合粘蛋白MUC5AC和MUC5B 以及細(xì)胞膜結(jié)合的粘蛋白MUC1，MUC4，MUC16和MUC20 。細(xì)胞膜結(jié)合粘蛋白圍繞在纖毛周圍形成凝膠狀，這對(duì)于纖毛將粘液從呼吸道正常移出至關(guān)重要。

在氣道中，有兩種不同的富含粘蛋白的環(huán)境：纖周液體層（PCL）和粘彈性粘液凝膠。PCL被高濃度的細(xì)胞膜結(jié)合粘蛋白占據(jù)，MUC16，MUC4和MUC20定位于纖毛上，MUC1位于微絨毛上，粘蛋白高度在190-1500nm之間。細(xì)胞膜結(jié)合粘蛋白之間的分子間排斥形成半透性的刷狀屏障，最大孔徑約為40nm，保護(hù)氣道上皮免受病毒穿透。這種富含粘蛋白的環(huán)境在纖毛調(diào)節(jié)粘液的運(yùn)動(dòng)中也起著關(guān)鍵作用。保持氣道粘液纖毛清除功能的最佳PCL高度為5-8 mm，通過調(diào)節(jié)氣道表面水合作用維持纖毛自由移動(dòng)和最佳氣道粘液纖毛清除功能 。

2.粘液成分及其作用

為了有效屏障保護(hù)，理想的粘液應(yīng)包含98%的水和2%的固體。然而，在粘液阻塞性疾病中，粘液的粘蛋白含量增加[3]，再加上水含量降低，導(dǎo)致氣道粘液纖毛清除功能受損[4]。在這些阻塞性氣道疾病中，增加粘蛋白濃度損害氣道粘液纖毛清除功能的一種機(jī)制是通過增加粘膜層的滲透壓來壓縮PCL并使纖毛塌陷。靜態(tài)粘液屏障從保護(hù)性轉(zhuǎn)變?yōu)椴B(tài)性，攜帶細(xì)菌并導(dǎo)致感染和炎癥[5]。很明顯，粘蛋白濃度對(duì)于有效的粘液轉(zhuǎn)運(yùn)至關(guān)重要，粘蛋白濃度增加導(dǎo)致粘液粘彈性增加和MCC功能失調(diào)[2]。

在CF和COPD中，MUC5B是從肺中咳出的主要粘蛋白。在COPD痰中，MUC5AC和MUC5B均增加，MUC5AC與MUC5B的比例增加。在有COPD的吸煙者的MUC5AC水平升高[6]。MUC5B過量產(chǎn)生與疾病嚴(yán)重程度的增加和肺功能的降低相關(guān)[11]。 在哮喘中，MUC5AC水平顯著增加，而MUC5B水平保持穩(wěn)定或降低[1]。有趣的是，在哮喘中，MUC5AC已顯示與上皮有關(guān)，這與粘膜纖毛功能障礙和粘液栓形成有關(guān)[7]。

3.粘蛋白類型—基因產(chǎn)物和糖形式

在CF和COPD中觀察到的MUC5B的增加主要是由于低電荷糖形式的增加。 此外，MUC5B的低電荷糖型是吸煙者痰液中具有氣道阻塞的突出粘蛋白。 在致命性哮喘中，阻塞呼吸道的粘液富含MUC5B的低電荷糖型。最近，對(duì)哮喘患兒MUC5B糖型的分析表明，低電荷糖型與急性哮喘最相關(guān)[1]。這些研究通常表明這種糖基化MUC5B變異在疾病中有所增加。然而，不同的MUC5B糖型的功能意義尚待闡明。

粘蛋白電荷糖型差異的性質(zhì)尚未確定。然而，在MUC5AC和MUC5B上發(fā)現(xiàn)的粘蛋白聚糖的非還原末端結(jié)構(gòu)包含兩個(gè)硫酸基團(tuán)和唾液酸（帶或不帶O-乙?；埢?。此外，粘蛋白被各種各樣的O-聚糖所取代，這些O-聚糖在個(gè)體之間可能存在很大差異。

4.總結(jié)與展望

聚合粘蛋白MUC5AC和MUC5B在保護(hù)肺中起著至關(guān)重要的作用。 在過去的十年中，對(duì)肺粘蛋白的結(jié)構(gòu)和功能的理解有了很大的進(jìn)步，但是我們的知識(shí)仍然存在許多根本的差距。 最重要的是，控制粘液凝膠形成的關(guān)鍵因素是什么。 對(duì)粘蛋白生物學(xué)這些基本方面的認(rèn)識(shí)的提高將為減輕氣道粘液阻塞的策略提供依據(jù)。

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