外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值對急性心肌梗死患者預(yù)后的預(yù)測價值

朱志堅，孫麗芳，陸志剛

1.上海市第六人民醫(yī)院金山分院心內(nèi)科(上海201599)；2.上海市第六人民醫(yī)院心內(nèi)科(上海200233)

近年來，炎癥反應(yīng)在穩(wěn)定和不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)得到了廣泛的認識[1]。研究發(fā)現(xiàn)，外周血白細胞(WBC)計數(shù)增加與冠心病的發(fā)生發(fā)展，穩(wěn)定型心絞痛事件的發(fā)生率，冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)后房顫的發(fā)生率，急性心肌梗死(AMI)30 d病死率增加顯著相關(guān)[2-6]。有研究發(fā)現(xiàn)，WBC亞型，特別是中性粒細胞/淋巴細胞(N/L)的比值可以預(yù)測心血管疾病風(fēng)險[7]。20世紀90年代后期應(yīng)用于臨床的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)技術(shù)已經(jīng)成為目前治療冠心病的重要手段之一。與傳統(tǒng)的冠狀動脈搭橋術(shù)相比較，PCI具有療效顯著，術(shù)后創(chuàng)傷少，以及并發(fā)癥少的優(yōu)點。近年來，隨著冠狀動脈介入設(shè)備和技術(shù)的不斷完善，冠狀動脈支架質(zhì)量的提高，PCI在臨床上得到了越來越廣泛的應(yīng)用，成為了治療冠心病尤其是AMI的有效方法。然而，目前對于PCI術(shù)后長期預(yù)后的評估一般采用炎癥因子和相關(guān)生物標記物。而采用N/L比值評估其臨床結(jié)果的研究還未見報道。本研究旨在探討AMI患者外周血N/L比值對于PCI術(shù)后長期預(yù)后的預(yù)測價值。

對象和方法

1 研究對象 本研究納入了2016年1月至2017年12月在我院心內(nèi)科接受PCI治療的184例AMI患者。納入標準：①年齡18～75歲；②符合美國心臟病學(xué)會(ACC)和歐洲心臟病學(xué)會(ESC)的AMI診斷標準；③在AMI癥狀發(fā)生12 h內(nèi)接受PCI治療。排除標準：①合并惡性腫瘤；②合并慢性感染性疾病；③合并肝、腎功能不全。

2 治療方法 PCI治療具體方案為在2位和以上高年資的心血管內(nèi)科介入醫(yī)師于冠脈病變的部位置入DES或行單純球囊擴張。所有患者均達到PCI成功標準，即冠脈病變的TIMI的前向血流達到3級血流，病變術(shù)后的殘存狹窄<30%。PCI圍術(shù)期藥物治療根據(jù)2012年冠狀動脈介入治療指南[8]，即硝酸酯類、抗凝、降血脂、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、抗血小板藥物治療。如果患者合并糖尿病和/或高血壓，則相應(yīng)地降糖和降血壓治療。

3 外周血N/L比值的測定 患者在入院后12 h內(nèi)抽取靜脈血5 ml送檢驗科進行血常規(guī)檢測。采用DxH800血細胞分析儀(Beckman Coulter公司，美國)檢測WBC、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞的數(shù)量，計算N/L比值。

4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 11.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。連續(xù)變量采用均值±標準差表示；分類變量采用百分比表示。N/L比值采用四分位數(shù)表示。連續(xù)變量和分類變量的組間比較分別采用t檢驗和卡方檢驗。采用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析AMI患者死亡的獨立預(yù)測因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 患者的一般臨床特征 184例AMI患者的平均N/L比值為4.82。第4分位數(shù)患者在平均年齡(63.9±4.8歲)、Killip心功能Ⅳ級(4.35%)和左心室射血分數(shù)<45%的患者比例(14.39%)、外周血WBC數(shù)量更多(10.9±3.0)均明顯高于N/L比值第1至第3四分位數(shù)的患者，兩者差異明顯，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同N/L比值患者的一般臨床特征比較

2 院內(nèi)和術(shù)后6月病死率 院內(nèi)共有7例患者死亡，術(shù)后6月期間共有17例患者死亡。第4分位數(shù)患者在院內(nèi)(13.04%)和術(shù)后6個月死亡率(26.09%)均明顯高于N/L比值第1至第3四分位數(shù)的患者，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

3 長期病死率的獨立預(yù)測因子分析 多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，外周血N/L比值是AMI患者死亡的獨立預(yù)測因子(HR 2.38,95% CI 1.42～3.98;P=0.001)，見表3。

表2 不同N/L比值患者的院內(nèi)和術(shù)后6月病死率比較

表3 長期病死率的獨立預(yù)測因子分析

討 論

本研究納入了184例接受了早期PCI治療的AMI患者，首次發(fā)現(xiàn)外周血N/L比值可以作為PCI術(shù)后病死率的獨立預(yù)測因子。此外，本研究有兩個新穎的發(fā)現(xiàn)。首先，PCI術(shù)后死亡風(fēng)險的增加只限于N/L比值四分位數(shù)最高的患者人群，而第1、2和3四分位數(shù)的患者人群病死率相似。第二，N/L比值與AMI的嚴重程度無關(guān)。在所有4個四分位數(shù)的患者人群中，多支血管病變的發(fā)生率非常相似；這與Maekawa等[9]的研究結(jié)果是一致的，顯示單純的冠狀動脈血管造影并不能很好地評估和預(yù)測患者的長期預(yù)后。因此，本研究結(jié)果顯示，外周血N/L比值可以作為AMI患者風(fēng)險分層的有效和簡單的臨床參數(shù)。

近年來，很多研究探討了急性冠狀動脈綜合征(ACS)和AMI過程中血栓形成和炎癥反應(yīng)通路之間的關(guān)系。外周血白細胞增多是AMI患者人群中的常見表現(xiàn)，其反映了心肌細胞缺血-再灌注損傷后白細胞浸潤壞死心肌組織。中性粒細胞是受損心肌區(qū)域中發(fā)現(xiàn)的第一種類型的白細胞。白細胞分泌促凝血物質(zhì)，導(dǎo)致心肌組織氧化和蛋白水解損傷。此外，白細胞和血小板-白細胞聚集體的遠端栓塞可能會減少下游微血管灌注，并導(dǎo)致血栓形成和廣泛的心肌組織炎癥反應(yīng)[10]。白細胞計數(shù)對于AMI患者預(yù)后的評估作用得到了溶栓試驗觀察結(jié)果的廣泛支持。白細胞計數(shù)增加預(yù)示短期和長期的不良臨床結(jié)果，而中性粒細胞計數(shù)升高與心肌梗死面積增大和充血性心力衰竭的早期發(fā)展顯著相關(guān)。

中性粒細胞是第一種在受損心肌組織中出現(xiàn)的白細胞。單核細胞從毛細血管遷移到血管外，Kaplan-Meier 生存率分析結(jié)果顯示，外周血N/L比值第1至第4四分位數(shù)的出院6月生存率分別為86.96%、82.61%、80.43%以及73.91%(P<0.001)。此外，與第1至第3四分位數(shù)的患者相比較，第4四分位的患者住院期間(P<0.05)和長期隨訪期間(P<0.05)的死亡風(fēng)險≥4倍。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，外周血N/L比值是AMI患者死亡的獨立預(yù)測因子(HR 2.38,95% CI 1.42-3.98;P=0.001)。并轉(zhuǎn)化為巨噬細胞，在AMI后2～3 d數(shù)量超過中性粒細胞。巨噬細胞分泌的細胞因子刺激成纖維細胞增殖，膠原蛋白的生成和促進單核細胞生成。以往的研究結(jié)果顯示，AMI患者入院時的白細胞計數(shù)可以預(yù)測患者短期和長期預(yù)后。AMI患者入院時中性粒細胞計數(shù)與充血性心力衰竭的早期發(fā)生顯著相關(guān)。AMI后的外周血單核細胞增多與左心功能不全，進展至左側(cè)室壁動脈瘤顯著相關(guān)。在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中，淋巴細胞也起到了關(guān)鍵的作用。急性淋巴細胞減少反映了機體的應(yīng)激狀態(tài)，有助于AMI的診斷。清除凋亡細胞的淋巴細胞的吞噬能力下降導(dǎo)致心肌細胞繼發(fā)性壞死，分泌促炎癥細胞因子(包括腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6)。Blum等[11]的研究結(jié)果顯示，在AMI患者人群中存在CD4+淋巴細胞計數(shù)減少和CD4+/CD8+淋巴細胞比值下降的現(xiàn)象。此外，CD4+淋巴細胞計數(shù)較低的AMI患者發(fā)生再梗死和死亡的風(fēng)險更大。Mor等[12]的研究結(jié)果顯示，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T淋巴細胞數(shù)量減少和功能受到抑制發(fā)生于ACS急性期，并且與動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定和AMI的嚴重程度顯著相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，第4分位數(shù)患者在平均年齡(63.9±4.8歲)、Killip心功能Ⅳ級(4.35%)和左心室射血分數(shù)<45%的患者比例(14.39%)、外周血WBC數(shù)量更多(10.9±3.0)、院內(nèi)(13.04%)和術(shù)后6個月死亡率(26.09%)均明顯高于N/L比值第1至第3四分位數(shù)的患者，兩者差異明顯，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。外周血N/L比值是AMI患者死亡的獨立預(yù)測因子，提示其可以作為AMI患者接受PCI術(shù)后死亡風(fēng)險分層的有效臨床指標。

綜上所述，本研究擴展了臨床上長期以來對于AMI患者PCI術(shù)后風(fēng)險因子的認識，即外周血N/L比值是AMI患者接受PCI治療后長期病死率的獨立預(yù)測因子。