孕婦血清維生素E、氧化應激損傷指標與子癇前期的相關性研究

郭冰杰 楊彩梅

子癇前期(preeclampsia，PE)是一種多系統(tǒng)疾病，在妊娠20周后以高血壓、臟器功能損害為主要臨床表現(xiàn)[1]。該病是導致母兒患病率、病死率升高的產(chǎn)科主要疾病之一，特別是重度子癇前期可累及母體多個器官和系統(tǒng)，可導致孕婦肺衰竭、肝衰竭、腎衰竭、腦血管意外、昏迷、心力衰竭等[2]；并且其也可導致胎兒生長受限等，甚至出現(xiàn)新生兒窒息、死亡等情況[3]。當前臨床上正在從各方面分析重度子癇前期的發(fā)病機制，希望為早期預防與診治該病提供參考。已有研究發(fā)現(xiàn)氧化應激損傷在子癇前期的發(fā)病過程中有重要的作用，對孕婦氧化和抗氧化系統(tǒng)平衡進行評估有助于子癇前期的早期診斷，特別是子癇前期孕婦胎盤缺血、缺氧嚴重，主要表現(xiàn)為抗氧化物質降低和促氧化物質增加，補充抗氧化劑可預防子癇前期的發(fā)生與發(fā)展[4]。

血清總抗氧化能力(total antioxidant capacity，T-AOC)是反映機體氧化應激損傷的重要傳統(tǒng)指標[5]?；|金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)是目前發(fā)現(xiàn)的26種基質金屬蛋白酶中的一種蛋白酶，可使滋養(yǎng)細胞侵入細胞外基質，促使正常妊娠的血管重塑[6]。胎盤生長因子(placenta growth factor，PLGF)是一種血管內皮生長因子，能增加血管的通透性，在子癇前期氧化應激損傷中發(fā)揮重要作用[7]。維生素E 是人體必需的微量營養(yǎng)元素，具有強大的抗氧化作用，在保障胎兒生長發(fā)育與維持正常妊娠中發(fā)揮著重要作用[8]。本研究探討了孕婦血清維生素E、氧化應激損傷指標與子癇前期的相關性，以明確子癇前期的發(fā)生機制?，F(xiàn)總結報道如下。

資料與方法

1.研究對象:本研究得到了北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院醫(yī)院倫理學委員會的批準，兩組入選者都知情同意本研究，研究時間為2016年2月～2018年12月。(1)病例組：選擇住院分娩的子癇前期孕婦125例，符合國際妊娠期高血壓病研究協(xié)會的子癇前期診斷標準[孕20周后出現(xiàn)收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒張壓≥90mmHg]，其中輕度95例，重度30例[輕度子癇前期：現(xiàn)血壓≥140/90mmHg，可伴有上腹部不適、頭痛等癥狀。重度子癇前期：至少1種臨床癥狀或體征者：收縮壓≥160～180mmHg或舒張壓≥110mmHg；肝細胞功能障礙，血清轉氨酶至少升高≥2倍；24h尿蛋白>2.0g或隨機尿蛋白(+++)以上]。(2)對照組：同期選擇孕期健康和血壓正常的孕婦125例。(3)兩組入選標準：單胎妊娠；孕期24～30周；隨訪中能夠提供研究所需的基本信息。排除標準：胎兒結構畸形；胎膜早破；孕期患心臟、肝臟、肺、腎臟等重要臟器疾病及良性腫瘤；子宮先天性發(fā)育畸形；胎盤異常。

2.血清學指標檢測：檢測兩組孕婦的空腹外周靜脈血4～5ml，靜置30min后離心4000r/min后取上層血清，-20℃低溫下避光儲存。采用酶聯(lián)免疫法檢測血清MMP-9、PLGF含量，采用日本日立7100型全自動生化分析儀檢測血清MDA和T-AOC水平，采用高效液相質譜檢測技術測定血清維生素E的含量。MMP-9、PLGF檢測試劑盒購于上海森雄科技實業(yè)有限公司，MDA和T-AOC檢測試劑盒購于南京建成生物工程研究所，維生素E檢測試劑盒購于上海西唐生物科技有限公司。維生素E缺乏：<5mg/L；維生素E正常：5～20mg/L；維生素E過量>20mg/L。

3.臨床資料調查：除了上述指標，記錄所有孕婦檢測時的年齡、孕周、血脂(TC、TG、LDL-C、HDL-C)、空腹血糖(FBG)、血壓、孕次、產(chǎn)次等指標。

結 果

1.一般資料比較:兩組孕婦的孕周、孕次、產(chǎn)次、年齡等比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，病例組的收縮壓與舒張壓都顯著高于對照組(P<0.05),詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.血糖與血脂指標比較：病例組的FBG、TG、TC、LDL-C水平顯著高于對照組(P<0.05)，HDL-C水平顯著低于對照組(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組血糖與血脂指標比較

病例組的血清維生素E、T-AOC、MMP-9、PLGF含量都顯著低于對照組(P<0.05)，詳見表3。

表3 兩組血清學指標比較

3.維生素E缺乏率比較:病例組的維生素E缺乏率顯著高于對照組(P<0.05),詳見表4。

表4 兩組維生素E缺乏率比較[n(%)]

4.相關性分析:在病例組中，Pearson相關分析血清維生素E含量與FBG、TG、T-AOC、MMP-9、PLGF水平都呈現(xiàn)相關性(P<0.05),詳見表5。

表5 子癇前期孕婦血清維生素E含量與其他指標的相關性(n=125)

5.影響因素分析:在病例組中，以維生素E缺乏作為因變量，以調查的資料作為自變量，Logistic回歸分析顯示FPG、T-AOC、MMP-9、PLGF為導致子癇前期孕婦維生素E缺乏的主要因素(P<0.05),詳見表6。

表6 影響子癇前期孕婦維生素E缺乏的因素(n=125)

討 論

子癇前期在我國的發(fā)生率約為1.5%，可嚴重威脅母兒健康[9]。當前該疾病的確切病因和發(fā)病機制依然不明確，而反映孕婦病情狀況的某些血液學指標可有效預測預后，也可為改善該病的結局提供參考。已有研究顯示子癇前期的發(fā)生與遺傳、氧化應激、環(huán)境、生活方式等多種因素有關，特別是孕婦普遍存在全身的血管內皮細胞損傷或激活的病理改變，可引起全身各臟器功能受損，導致血液因此呈高凝狀態(tài)，從而嚴重影響母嬰的健康[10]。本研究結果顯示病例組的FBG、TG、TC、LDL-C水平顯著高于對照組，HDL-C水平顯著低于對照組，表明子癇前期孕婦普遍存在糖脂代謝異常。

氧化應激反應是子癇前期基本的病理生理改變，其可累及母體多個器官和系統(tǒng)，并導致胎兒缺氧、生長發(fā)育受限[11]。在環(huán)境、遺傳、免疫等綜合因素的作用下，子宮螺旋動脈重塑不足、胎盤血流灌注減少、缺氧及氧化應激等都可導致血管內皮細胞受損，誘發(fā)氧化應激反應，最終發(fā)展為子癇前期[12]。在正常妊娠時，氧化應激的底物增加，同時抗氧化物質增加。但子癇前期孕婦體內氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)平衡失調，氧化物質增加，抗氧化物質減少。本研究結果顯示病例組的血清維生素E、T-AOC、MMP-9、PLGF含量都顯著低于對照組。T-AOC是細胞膜脂質過氧化重要產(chǎn)物，作為評價體內氧化應激常用參數(shù)，可間接了解子癇前期孕婦內皮細胞受損程度[13]。MMP-9在胚胎植入、子宮螺旋動脈重塑、胎盤形成等發(fā)揮重要作用。生理條件下，PLGF可刺激妊娠早期滋養(yǎng)細胞的增殖、遷移，對滋養(yǎng)細胞凋亡有保護性作用，有利于正常妊娠胎盤形成和發(fā)育。MMP-9表達量不足可導致滋養(yǎng)細胞侵入不足，胎盤絨毛間隙血流灌注減低，絨毛細胞缺血、缺氧，使得全身細小動脈發(fā)生痙攣，從而出現(xiàn)子癇前期臨床癥狀[14]。

維生素E是促進人體物質代謝重要的脂溶性微量營養(yǎng)素，其缺乏會導致身體異常。正常濃度的維生素E能夠促進胚胎的發(fā)育，其缺乏不利于胚胎的發(fā)育，可能會出現(xiàn)胎兒發(fā)育不良等[15]。本研究結果顯示病例組的維生素E缺乏率顯著高于對照組。從機制上分析，維生素E 有較強的清除自由基、抗氧化功能，維生素E缺乏可導致機體抗氧化能力下降，導致巨噬細胞泡沫化，進而形成血管內粥樣斑塊，進一步加重了胎盤的缺血、缺氧，誘發(fā)子癇前期的形成[16]。

目前子癇前期的發(fā)生目前普遍傾向“兩階段學說”，多種胎盤因子并進入母體血液循環(huán)，發(fā)生系統(tǒng)性氧化應激作用；而孕婦抗氧化能力的降低也可增加子癇前期的風險。有研究表明或許是由于子癇前期孕婦自身對氧化應激易感性強[17]。也有研究顯示子癇前期孕婦血清維生素E 水平低于健康孕婦，當隨著膳食和維生素E 補充劑的干預，孕婦血清E水平呈上升趨勢，表明孕婦血清維生素E水平與子癇前期發(fā)病具有顯著相關性[18]。本研究Pearson相關分析子癇前期孕婦的血清維生素E含量與FBG、TG、T-AOC、MMP-9、PLGF水平都呈現(xiàn)相關性；Logistic回歸分析顯示FPG、MMP-9、PLGF為導致子癇前期孕婦維生素E缺乏的主要因素。MMP-9、PLGF表達下降，限制了滋養(yǎng)層細胞的浸潤能力，導致維生素E水平下降，從而影響胎盤和胎兒的發(fā)育。T-AOC下降也可導致局部細胞炎性反應的不斷增強，使胎盤局部出現(xiàn)氧化應激，促使機體血糖水平增加，同時導致血管的內皮受損，可導致維生素E缺乏[19,20]。本研究也存在一定的不足，由于樣本數(shù)量比較少，各指標之間的關系還有待于深入分析。

綜上所述，子癇前期孕婦血清維生素E普遍呈現(xiàn)缺乏狀態(tài)，可通過調控糖脂代謝、氧化應激等途徑參與子癇前期的發(fā)生。