新疆少數(shù)民族地區(qū)IMRT治療肺癌誘發(fā)的急性放射性肺損傷的危險(xiǎn)因素研究

朱成斌 古麗娜爾·吐?tīng)柕?趙 輝

近年來(lái)，肺癌在胸部腫瘤中的發(fā)生率逐年升高。目前，其臨床治療以放、化療為主，其中調(diào)強(qiáng)適形放療(intensity modulated radiation therapy, IMRT)能精確地控制腫瘤照射劑量，減少對(duì)正常組織的放射性損傷，是胸部腫瘤放射治療的重要治療手段[1]。急性放射性肺損傷(acute radiation-induced lung injury，ARILI)是肺癌放療中最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，可誘導(dǎo)發(fā)生放射性肺纖維化，嚴(yán)重的甚至導(dǎo)致患者死亡[2,3]。雖然IMRT可提高肺癌的治療效果，但仍有20%～40%的患者出現(xiàn)了ARILI的癥狀，呼吸功能及生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，甚至危及生命[4～6]。如何減少并預(yù)防肺癌患者IMRT治療引起的ARILI的發(fā)生是當(dāng)前放射性治療的重要內(nèi)容。本研究將探究新疆地區(qū)少數(shù)民族維吾爾族肺癌患者行IMRT放療發(fā)生急性放射性肺損傷的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床其他民族預(yù)測(cè)并應(yīng)對(duì)ARILI治療提供參考。

材料與方法

1.臨床資料:回顧性選取筆者醫(yī)院放療中心2016年1月～2017年12月247例行IMRT治療的肺癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：①維吾爾族患者；②胸部CT檢查肺部有陰影，纖維支氣管鏡穿刺檢查確診細(xì)胞癌變的肺癌患者；③均接受化療后行IMRT治療者；④放療總劑量≥50Gy，且患者Karnofsky評(píng)分≥70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②合并自身免疫疾病者；③合并心血管疾病者。本研究開(kāi)始治療即進(jìn)行隨訪(fǎng)，時(shí)間為12個(gè)月，且經(jīng)筆者醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。

2.方法:所有患者均采取同步放、化療，化療后間隔至少4h再行調(diào)強(qiáng)放射治療IMRT。(1)化療：患者化療方案有培美曲塞+卡鉑、紫杉醇+卡鉑、多西他賽+卡鉑/順鉑等，化療周期一般為2～6個(gè)周期，化療的同時(shí)還采取放療。(2)放療：采用Pinnacle 39.0m治療計(jì)劃系統(tǒng)放療計(jì)劃設(shè)計(jì)。根據(jù)患者CT圖像勾畫(huà)確定放療靶區(qū)，包括縱隔窗和肺組織窗，可見(jiàn)陽(yáng)性淋巴結(jié)、內(nèi)腫物及正常組織器官。肺部病灶和縱隔腫大淋巴結(jié)屬于腫瘤靶區(qū)(gross target volume，GTV)，在GTV 基礎(chǔ)上外放0.5～0.8cm的區(qū)域則定義為臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)，包括影像學(xué)證實(shí)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)所在的整個(gè)淋巴引流區(qū)。計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)在 CTV基礎(chǔ)上向四周再外擴(kuò) 0.5cm。根據(jù)實(shí)際要求，95%PTV 體積要達(dá)到處方劑量，為50～63Gy/25～30f，5～6周，單次劑量為 1.8～2.2Gy，5次/周。其他正常器官限量如下：脊髓最大劑量<45Gy；肺V20<30%(同步化療V20<28%)，V30<20%，V5平均肺劑量<15Gy；食管V50<50%；心臟V30<40%。

3.觀察指標(biāo):放射性損傷評(píng)估：放療后每4周進(jìn)行隨訪(fǎng)，收集臨床影響學(xué)及相關(guān)檢測(cè)結(jié)果，并記錄患者相應(yīng)的癥狀表現(xiàn)。參照急性放射性肺損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床表現(xiàn)、CT結(jié)果及肺功能評(píng)估患者放療后肺部急性損傷情況：由無(wú)變化至致命性損傷依次分為1～5級(jí)，1 級(jí)：無(wú)癥狀，僅影像學(xué)改變；2 級(jí)：有癥狀，不影響基本日?；顒?dòng)；3 級(jí)：有癥狀，影響基本日?；顒?dòng)，需要吸氧；4 級(jí)：生命威脅，輔助通氣；5 級(jí)：死亡[6]。當(dāng)評(píng)分≥2級(jí)時(shí)是急性放射性肺損傷(ARILI)，臨床研究顯示，當(dāng)患者急性放射性肺損傷時(shí)，生存質(zhì)量和臨床治療會(huì)受到嚴(yán)重影響，本研究將放射性肺損傷評(píng)分≥2級(jí)的患者納入相關(guān)因素分析[7]。

結(jié) 果

1.臨床資料及ARILI的發(fā)生率:247例采用IMRT治療的肺癌患者中有48例(19.43%)發(fā)生急性放射性肺損傷?；颊吲R床資料見(jiàn)表1。

表1 NSCLC患者臨床資料

2.ARILI發(fā)生的相關(guān)影響因素分析:單因素分析發(fā)現(xiàn)年齡、肺功能FEV1%、平均肺劑量MLD、劑量參數(shù)[V20(%)、V30(%)]和ARILI的發(fā)生密切相關(guān)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而性別、放療部位、病理類(lèi)型、總放療劑量與ARILI的發(fā)生無(wú)關(guān)(P>0.05,表2)。

表2 影響ARILI發(fā)生的單因素分析

3.ARILI發(fā)生的多因素分析：經(jīng)多因素分析顯示，年齡>60歲、FEV1%<70%、V20(%)>28%、MLD>13Gy與ARILI發(fā)生率呈顯著相關(guān)(P<0.05)，是ARILI發(fā)生率的獨(dú)立影響因素(表3)。

表3 影響ARILI發(fā)生的臨床多因素分析

討 論

放射性治療是敏感組織在輻射下易產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的放射性損傷[8～10]。尤其是胸部腫瘤放療中最常見(jiàn)的并發(fā)癥急性放射性損傷(ARILI)，嚴(yán)重可能導(dǎo)致肺癌患者死亡。雖然，IMRT在治療胸部惡性腫瘤中能將射線(xiàn)集中在制定區(qū)域并精確地控制腫瘤照射劑量，具有其他放療不可替代的優(yōu)勢(shì)，但仍有部分患者因多方面因素的影響發(fā)生了ARILI，生命受到嚴(yán)重威脅[8,10～12]。目前，國(guó)外有關(guān)ARILI發(fā)生的相關(guān)影響因素研究較多，但不同地域存在差異，人群發(fā)病原因也有可能不同，因此實(shí)際治療中需要根據(jù)不同區(qū)域的病因特點(diǎn)采取治療[2,10,11]。本研究選取了247例維吾爾族肺癌患者作為研究對(duì)象，共有48例發(fā)生了ARILI，發(fā)生率為19.43%，通過(guò)單/多因素分析旨在探究影響ARILI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，幫助制定適合中國(guó)少數(shù)民族的IMRT放療方案。

國(guó)內(nèi)研究報(bào)道，ARILI發(fā)生的原因是復(fù)雜多樣的，例如臨床因素肺部感染、COPD、肺功能不全、放療照射劑量參數(shù)V20、MLD等[2,4,5,11～14]。此外，還有研究表明患者一般資料如年齡、性別、生活習(xí)慣等也與急性重癥放射性肺損傷的發(fā)生密切相關(guān), 李洪選的研究結(jié)果證實(shí)了這一點(diǎn)。本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，維吾爾族肺癌患者的年齡、是否吸煙、肺功能FEV1%等與ARILI發(fā)生有關(guān)(P<0.05)。隨著患者年齡的增加，免疫系統(tǒng)發(fā)生變化，癌癥細(xì)胞侵襲組織誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，機(jī)體抵抗力變差，體質(zhì)逐漸下降，無(wú)法承受放射治療造成的損失，從而發(fā)生了ARILI[12]。同時(shí)，研究證實(shí)，長(zhǎng)期大量吸煙的患者(超過(guò)20年)，胸部影像學(xué)結(jié)果顯示肺組織鈣化或纖維化，肺功能下降，也增加了ARILI發(fā)生的危險(xiǎn)。另一方面，除了上述影響外，還有放療劑量參數(shù)如V20、MLD等對(duì)誘導(dǎo)急性放射性肺損傷有較大影響也已得到大部分研究證實(shí)[12,13]。

本研究單因素分析再次檢驗(yàn)了平均肺劑量MLD、劑量參數(shù)[V20(%)、V30(%)]和ARILI的發(fā)生明顯有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？紤]到放射性肺損傷發(fā)生原因復(fù)雜多變，多因素分析的結(jié)果可能更可靠。因此本研究對(duì)可能的危險(xiǎn)因素結(jié)果進(jìn)行了多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡>60歲、FEV1%<70%、V20(%)>28%、MLD>13Gy與ARILI發(fā)生率呈顯著相關(guān)(P<0.05)，是ARILI發(fā)生率的獨(dú)立影響因素。有研究表明，V20和V30均是誘導(dǎo)ARILI發(fā)生的重要因子，本研究結(jié)果則提示了V20(%)>28%較V30(%)對(duì)誘導(dǎo)放射性肺損傷發(fā)生更明顯，說(shuō)明V20(%)>28%是ARILI的獨(dú)立易發(fā)因素[15，16]。同時(shí)，MLD>13Gy也是ARILI的易發(fā)因素。

綜上所述，影響急性放射性肺損傷發(fā)生的危險(xiǎn)因素較復(fù)雜，既有臨床因素如年齡、肺功能等，還包括放射治療的劑量等，眾多因素之間還可能相互影響。因此，IMRT治療肺癌中，針對(duì)老年、吸煙、肺功能較差的患者應(yīng)制定個(gè)體化放療方案和預(yù)防治療措施，同時(shí)設(shè)定合適的放療參數(shù)如V20、V30、MLD劑量等，盡可能減少ARILI的發(fā)生。