金納多注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓對急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損及血清因子的影響

辛 佳,趙喜慶,張 利,孫明陽,石文建

(唐山市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 唐山 063000)

急性腦梗死是缺血性腦卒中的常見類型，因腦供血不足或障礙，造成腦組織缺血、缺氧性壞死，伴神經(jīng)功能缺損[1]。腦梗死占全部腦血管疾病的70%，平均病死率為10%～15%，具較高的復發(fā)率及病死率[2]。目前臨床根據(jù)急性腦梗死發(fā)病情況采取針對性治療，旨在最短時間內(nèi)溶解血栓，促進梗死區(qū)域血流恢復，糾正不可逆性損傷[3]。靜脈溶栓是目前公認為治療急性腦梗死的有效措施，尤其是靜脈溶栓重組組織型纖溶酶原激活物(recombinant human tissue type plasminogen activator，rt-PA)，其作為首選方法效果顯著，但存在治療時間限制問題[4-5]。有研究指出：靜脈溶栓3 h內(nèi)顯著效果，缺血6 h后治療效果欠佳[6]。金納多注射液具有顯著改善腦微循環(huán)、保護心臟的作用，被廣泛用于心腦血管病的治療。但臨床關(guān)于金納多注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死方面的研究較少，明確其臨床應(yīng)用效果成為當前臨床研究的主要內(nèi)容。本研究主要分析金納多注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓對急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損及血清因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年1月至2019年3月唐山市人民醫(yī)院神經(jīng)外科收治的76例急性腦梗死患者為研究對象，入組患者經(jīng)臨床表現(xiàn)、頭顱CT等綜合檢查均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]中急性腦梗死診斷標準。上述患者根據(jù)治療方法不同分為對照組和觀察組，各38例。對照組男24例、女14例，年齡40～72歲，平均(59±6)歲；發(fā)病到溶栓治療時間30 min至5 h，平均(3.05±0.92) h；基礎(chǔ)病癥：高血壓17例，糖尿病15例，冠心病6例。觀察組男25例、女13例，年齡40～75歲，平均(60±6)歲；發(fā)病到溶栓治療時間30 min至5 h，平均(3.10±0.95) h；基礎(chǔ)病癥：高血壓18例，糖尿病12例，冠心病8例。兩組患者性別、年齡等基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究方案獲得唐山市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，患者均簽署知情同意書。

1.2納入與排除標準 納入標準：①入組患者未合并意識障礙、全身感染；②患者發(fā)病時間均在4.5 h內(nèi)；③無早期大面積腦梗死影像學表現(xiàn)。排除標準：①短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血者；②頭顱CT檢查發(fā)現(xiàn)出血、水腫、占位、腫瘤等病癥；③手術(shù)或創(chuàng)傷史，近期有動脈穿刺病史；④使用抗凝藥、卒中發(fā)病前48 h使用肝素；⑤凝血異常、肝腎障礙者。

1.3治療方法 兩組患者入院后接受常規(guī)血管擴張藥物、抗凝劑以及維生素等治療及時控制基礎(chǔ)病癥，進行降壓、降糖、強心等處理，其中靜脈滴注能量制劑，每日1次，并結(jié)合復方丹參注射液(正大青春寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：20140812)治療，每日1次，每次注射劑量20 mL+0.9%氯化鈉溶液250 mL，靜脈滴注。對照組給予rt-PA靜脈溶栓，取注射用阿替普酶(德國 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG生產(chǎn)，批號20150605)0.9 mg/kg，最大劑量不得超過90 mg，先將總劑量10%靜脈推入，剩余90%劑量在1 h內(nèi)靜脈滴注。觀察組在對照組的基礎(chǔ)聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療，金納多注射液(中國臺灣濟生化學制藥廠股份有限公司生產(chǎn)，批號20170504)70 mg+0.9%氯化鈉溶液250 mL，靜脈滴注，每日3次。兩組患者均連續(xù)治療2周。

1.4觀察指標 ①運用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)[8]評價患者神經(jīng)功能缺損程度，該量表標準分計0～45分，分為無、輕度缺損、中度缺損及重度缺損4個等級，分別對應(yīng)0分、1～15分、16～30分及31～45分，評分越高，缺損程度越高。②采用改良RANKIN量表(improved RANKIN scale，mRS)[9]評價患者預后，該量表總計6分，0～1分：預后良好，無神經(jīng)運動缺失或存在輕微神經(jīng)功能缺失，但可完成日常活動；2～4分：預后一般，存在神經(jīng)運動缺失，日常生活受限；5分：預后差，長期臥床，神經(jīng)功能重度缺損，日常生活無法自理，需依賴他人幫助完成；6分：死亡。③血清炎癥因子：抽取外周靜脈血3 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)；④血液流變學指標：于治療前及治療后采集外周靜脈血4 mL，于-80 ℃環(huán)境內(nèi)保存?zhèn)錂z。HF-5000型血液流變儀(南昌高騰科技有限公司生產(chǎn))檢測血漿黏度、纖維蛋白原、血細胞比容。

1.5療效判斷標準 基本痊愈：NIHSS評分下降超過90%；顯著改善：NIHSS評分下降46%～89%；改善：NISS評分下降18%～45%；無效：NIHSS評分下降不足18%或明顯升高?？傆行?(基本痊愈例數(shù)+顯著改善例數(shù)+改善例數(shù))總例數(shù)/×100%[10]。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組[78.95%(30/38)比55.26%(21/38)](χ2=5.638，P=0.014)，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組(Z=4.830,P=0.028)，見表1。

表1 兩組急性腦梗死患者臨床療效比較 (例)

對照組：采用靜脈溶栓治療；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療

2.2兩組患者治療前后神經(jīng)功能變化 治療前兩組患者NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者NIHSS評分低于治療前，觀察組低于對照組(P<0.05)，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，時點間、組間和時點間交互作用比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組急性腦梗死患者治療前后NIHSS評分變化 (分，

NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；對照組：采用靜脈溶栓治療；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療

2.3兩組患者治療前后mRS評分比較 治療前兩組mRS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組mRS評分低于治療前，觀察組低于對照組(P<0.05)，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，時點間、組間和時點間交互作用比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組急性腦梗死患者治療前后mRS評分比較 (分,

mRS：改良RANKIN量表；對照組：采用靜脈溶栓治療；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療

2.4兩組患者治療后前后血清炎癥因子比較 治療前兩組患者hs-CRP、TNF-α及IL-8比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者hs-CRP、TNF-α及IL-8均低于治療前，觀察組低于對照組(P<0.05)，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，時點間、組間和時點間交互作用比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

2.5兩組患者治療前后血液流變學指標比較 治療前兩組患者血漿黏度、纖維蛋白原、血細胞比容比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組血漿黏度、纖維蛋白原、血細胞比容均低于治療前，觀察組低于對照組(P<0.05)，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，時點間、組間和時點間交互作用比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

3 討 論

急性腦梗死是缺血性腦血管病的常見類型，降低病死率、改善行為學是當前治療的目的。急性腦梗死治療期間對時間窗有一定限制，治療時間越早，腦缺血改善程度越高，并能減輕腦缺血再灌注損傷。臨床治療急性腦梗死時，以靜脈溶栓為主要手段，根據(jù)腦組織中心壞死區(qū)域缺血半暗帶為治療基礎(chǔ)，溶栓恢復梗死區(qū)血管再通，縮小缺血半暗帶，避免區(qū)域內(nèi)腦細胞壞死，在短時間內(nèi)糾正患者臨床癥狀[11]。rt-PA靜脈溶栓治療高齡腦梗死患者安全性較高，李穎等[12]對高齡腦梗死患者采取rt-PA靜脈溶栓治療，結(jié)果患者神經(jīng)功能、預后均明顯改善，且年齡>80歲腦梗死患者主要終點事件獲益，存活并能獨立生存，無明顯不良反應(yīng)。因此，rt-PA靜脈溶栓治療具有較高的經(jīng)濟效益及社會效益，值得臨床進一步研究。

本研究中rt-PA靜脈溶栓藥物為阿替普酶，屬于血栓溶解藥，由血管內(nèi)皮細胞生成糖蛋白，刺激纖溶酶原降解纖維蛋白，通過結(jié)合纖維蛋白，促進纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原活性，轉(zhuǎn)化為纖溶酶，增強纖溶酶原作用[13]。研究發(fā)現(xiàn)，rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合用藥有利于提高治療效果，改善預后[14]。蘭榮和田文生[15]研究提出，依達拉奉與rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死可改善患者的NIHSS評分、日常生活能力指數(shù)。劉美玲[16]采用靜脈溶栓后人尿激肽原酶聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死，結(jié)果顯示，溶栓后聯(lián)合藥物治療改善患者日常生活能力的效果更為確切。本研究中，觀察組總有效率高于對照組，觀察組治療后NIHSS、mRS評分低于對照組(P<0.05)。表明急性腦梗死患者接受rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合金納多注射液治療可糾正患者神經(jīng)功能缺損程度，改善預后，使患者獲得良好的臨床收益。

急性腦梗死患者多伴血清炎癥因子升高現(xiàn)象，TNF-α表達升高，促進興奮性氨基酸、一氧化氮釋放，氧自由基大量產(chǎn)生，進而加重神經(jīng)毒性或機體組織氧化損傷；同時可促進急性期反應(yīng)蛋白的合成，使炎性細胞向神經(jīng)組織移動，并造成黏附因子表達增加，加重機體急性炎癥反應(yīng)。IL-8是由巨噬細胞、上皮細胞等分泌的細胞因子，具有調(diào)控炎癥反應(yīng)的作用，參與急性腦梗死的病理過程。hs-CRP是機體在受到急性損傷后主要監(jiān)測指標，可激活補體，釋放大量炎癥介質(zhì)，促進黏附因子釋放及血管炎癥反應(yīng)[16]。本研究中，觀察組治療后血清炎癥因子指標低于對照組(P<0.05)。說明rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合金納多注射液能減輕機體炎癥反應(yīng)，對改善預后起積極促進作用。

組別例數(shù)hs-CRP(mg/L)治療前治療后TNF-α(μg/L)治療前治療后IL-8(ng/L)治療前治療后對照組3817.08±2.9010.15±2.4537.84±3.1610.56±3.1848.92±5.4512.86±4.16觀察組3817.12±2.957.12±2.4138.05±3.156.98±2.7549.45±5.4115.52±3.15 組間F=1.435 P=0.057F=1.249 P=0.062F=1.038 P=0.075 時間點F=7.526 P=0.001F=7.821 P=0.001F=5.639 P=0.005 組間·時間點F=11.246 P<0.001F=12.861 P<0.001F=11.245 P<0.001

hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-8：白細胞介素-8；對照組：采用靜脈溶栓治療；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療

組別例數(shù)血漿黏度(mPa·s)治療前治療后血細胞比容(%)治療前治療后纖維蛋白原(g/L)治療前治療后對照組382.12±0.321.82±0.1850.96±4.3242.08±4.925.58±0.454.20±0.38觀察組382.15±0.301.18±0.1551.05±4.3630.18±3.955.61±0.483.19±0.35 組間F=0.833 P=0.158F=1.026 P=0.064F=0.823 P=1.246 時間點F=5.438 P=0.003F=6.159 P=0.002F=7.529 P=0.001 組間·時間點F=12.863 P<0.001F=5.863 P=0.003F=6.821 P=0.002

對照組：采用靜脈溶栓治療；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療

血漿纖維蛋白原表達增加以及血小板黏附、聚集是致血液黏稠度增高的主要原因，也是致腦梗死的主要危險因素。因此，降低血漿纖維蛋白原表達水平，維持血漿纖維蛋白原在低水平狀態(tài)可抑制血栓形成，提高臨床療效；血漿黏度與全血黏度具較高的相關(guān)性，血漿黏度越高，全血黏度上升，進而增加血流阻力，使血流速度減慢或停滯，影響腦部血液供應(yīng)；血細胞比容越高，紅細胞數(shù)量越多，則會增加血液黏稠度及血液凝固性，促進動脈血栓形成，加劇血栓形成。本研究中兩組治療后血漿黏度、纖維蛋白原、血細胞比容較治療前下降，觀察組治療后血漿黏度、纖維蛋白原、血細胞比容低于對照組。因此，rt-PA 靜脈溶栓聯(lián)合金納多注射液能改善血液黏稠度，抑制血小板聚集、黏附。

因急性腦梗死發(fā)病機制與血液流變學異常關(guān)系密切，患者血管內(nèi)皮細胞缺損，造成血小板黏附、血小板不斷聚集，進而導致血栓形成及血流動力學異常。因此根據(jù)急性腦梗死發(fā)生機制，宜針對病因治療。金納多注射液屬于銀杏葉提取物，為第四代銀杏葉提取物制劑，具有清除氧自由基、改善腦微循環(huán)等多種生物效應(yīng)[17]。朱曉梅[18]對21例腦梗死患者采取金納多注射液治療，治療后總有效率為95.23%，故金納多注射液對腦缺血性疾病具有顯著治療效果。金納多注射液的作用機制：①金納多注射液可清除體內(nèi)氧自由基，抑制細胞膜表面脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕氧自由基損傷腦組織；②金納多注射液可促進鄰苯二酚釋放，生成大量前列環(huán)素等內(nèi)皮舒張因子，舒張血管，維持靜脈與動脈血管張力，降低全血黏度，促進血液循環(huán)，緩解腦供血不足現(xiàn)象；③金納多注射液對腦細胞起到保護作用，預防腦細胞損傷[19-20]。

綜上所述，金納多注射液聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死可獲得較高的臨床收益，糾正神經(jīng)功能缺損程度，減輕機體血清炎癥反應(yīng)。