特布他林聯(lián)合羧甲司坦片治療哮喘急性發(fā)作的臨床療效及對(duì)血清IL-33、CRP、TNF-α的影響

劉 靜，施 煒，孫澤麗

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽 安慶 246003)

支氣管哮喘是臨床上常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，多發(fā)于兒童及青少年時(shí)期。支氣管哮喘的本質(zhì)是慢性氣道炎癥性疾病，涉及多種細(xì)胞(如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞)和細(xì)胞因子。慢性氣道炎癥的病理生理學(xué)效應(yīng)包括血管通透性增加、支氣管黏膜水腫、黏液分泌增加和支氣管平滑肌收縮。近年來(lái)，隨著大氣污染的加劇及居住環(huán)境的惡化，支氣管哮喘發(fā)病率不斷上升。支氣管哮喘的臨床特點(diǎn)是持續(xù)性的咳嗽或胸悶，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。吸入療法是目前防治支氣管哮喘的首選方法，具有簡(jiǎn)單、易操作、見(jiàn)效快等優(yōu)點(diǎn)。羧甲司坦片是治療支氣管哮喘的常用藥物之一，具有抗炎、抗氧化特性，可降低細(xì)菌黏附率，抑制鼻病毒感染，有效降低痰液的黏性，減少支氣管內(nèi)部黏液分泌，從而促進(jìn)痰液排出，但單一用藥效果不明顯[2-3]。有研究報(bào)道，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-33可與IL-1受體家族的部分成員結(jié)合，參與變態(tài)反應(yīng)，在支氣管哮喘的發(fā)病過(guò)程中起重要作用。因此，除改善臨床癥狀外，支氣管哮喘患者的治療還應(yīng)降低相關(guān)炎癥反應(yīng)指標(biāo)[4-5]。特布他林作為短效β2受體激動(dòng)劑，具有舒張支氣管、降低微血管通透性的作用，通過(guò)增加氣道上皮纖毛的擺動(dòng)，抑制炎癥反應(yīng)，緩解哮喘急性發(fā)作[6]。目前，臨床關(guān)于特布他林聯(lián)合羧甲司坦片治療哮喘急性發(fā)作的報(bào)道較少，其具體臨床效果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究主要探討特布他林聯(lián)合羧甲司坦片治療哮喘急性發(fā)作的臨床療效及對(duì)血清IL-33、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2018年1月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院收治的80例哮喘急性發(fā)作期患者為研究對(duì)象，依據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組39例，其中男21例、女18例，年齡23～69歲，平均(46±10)歲；病程1～8年，平均(3.69±0.81)年。觀察組41例，其中男24例、女17例，年齡27～71歲，平均(47±11)歲；病程1～7年，平均(3.64±0.79)年。兩組患者性別、年齡、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《中國(guó)支氣管哮喘防治指南(基層版)》[7]支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為支氣管哮喘；②急性發(fā)作≤5 d；③近期未服用過(guò)激素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾病患者；②溝通障礙者；③支氣管異物、肺結(jié)核患者；④治療前存在上呼吸道反復(fù)感染；⑤依從性較差者；⑥中途因其他因素退出者。

1.3方法 評(píng)估兩組患者的基本情況，統(tǒng)一常規(guī)治療。對(duì)照組采用羧甲司坦片(天津太平洋制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：190104，規(guī)格：250 mg)治療，羧甲司坦片0.5 g口服，每日3次。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用特布他林(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：190314，規(guī)格：0.25 mg)，將2.5 mg特布他林加入3～4 mL 0.9%氯化鈉注射液霧化吸入，每日2次，兩組患者均治療7 d。

1.4觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo) 所有患者抽取空腹靜脈血5 mL，乙二胺四乙酸抗凝,以離心半徑10 cm,2 500 r/min 離心15 min，提取上層血清液，儲(chǔ)存于冷凍箱內(nèi)備檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者治療前后的血清IL-33、CRP、TNF-α水平。

1.4.2肺功能指標(biāo) 采用HI-101肺功能檢測(cè)儀測(cè)定兩組患者治療前后的第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1)占預(yù)計(jì)值百分比、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1/FVC水平，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.3療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：患者臨床癥狀消失，F(xiàn)EV1升高>25%；有效：患者臨床癥狀顯著改善，F(xiàn)EV1升高15%～25%；無(wú)效：患者臨床癥狀無(wú)明顯改善或出現(xiàn)病情加重?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%[8]。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組[95.12%(39/41)比71.79%(28/39)](χ2=7.992，P<0.05)，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=-3.322，P=0.001)，見(jiàn)表1。

2.2兩組患者治療前后血清IL-33、CRP、TNF-α水平比較 治療后，兩組患者IL-33、CRP、TNF-α水平均低于治療前，觀察組患者血清IL-33、CRP、TNF-α水平均低于對(duì)照組，兩組各指標(biāo)組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療后，兩組患者FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FVC、FEV1/FVC均高于治療前(P<0.05)，觀察組FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FVC、FEV1/FVC水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組各指標(biāo)組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4兩組患者不良反應(yīng)比較 對(duì)照組咽部癥狀者4例，消化道不良反應(yīng)者5例，頭暈者3例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為30.77%(12/39)；觀察組咽部癥狀者1例，消化道不良反應(yīng)者2例，頭暈者0例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為7.32%(3/41)。觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(χ2=7.216，P=0.007)。

表1 兩組哮喘急性發(fā)作期患者臨床療效比較 (例)

對(duì)照組：羧甲司坦片單藥治療；觀察組：特布他林聯(lián)合羧甲司坦片治療

組別例數(shù)IL-33(ng/L)治療前治療后CRP(mg/L)治療前治療后TNF-α(μg/L )治療前治療后對(duì)照組39430±66263±576.92±1.493.47±0.632.45±1.461.35±0.58觀察組41427±63198±426.89±1.532.15±0.412.44±1.510.74±0.31 組間F=5.859 P=0.005F=4.450 P=0.015F=4.179 P=0.016 時(shí)點(diǎn)間F=61.412 P<0.001F=55.146 P<0.001F=30.429 P<0.001 組間·時(shí)點(diǎn)間F=9.045 P=0.004F=21.447 P<0.001F=9.520 P=0.003

IL：白細(xì)胞介素；CRP：C反應(yīng)蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；對(duì)照組：羧甲司坦片單藥治療；觀察組：特布他林聯(lián)合羧甲司坦片治療

3 討 論

哮喘的發(fā)病原因較復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為哮喘的發(fā)生發(fā)展與氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道神經(jīng)調(diào)節(jié)失常、遺傳機(jī)制、神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制、免疫反應(yīng)及其相互作用有關(guān)。哮喘急性發(fā)作時(shí)，多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與氣道炎癥，患者可出現(xiàn)較明顯的缺氧和呼吸困難，往往發(fā)病緊急且病情較重，應(yīng)迅速治療呼吸困難、喘憋等癥狀，維持正常通氣，改善缺氧等癥狀，及時(shí)恢復(fù)肺功能[9-10]。吸入治療是支氣管哮喘的最佳治療途徑，由于呼吸系統(tǒng)具有開放性、可吸收性、多表面受體以及血流豐富等生理特點(diǎn)，因此吸入藥物可快速作用于發(fā)生炎癥、痙攣的急性病變氣道，發(fā)揮抗炎、解痙、平喘作用。

組別例數(shù)FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(%)治療前治療后FVC(L)治療前治療后FEV1/FVC(%)治療前治療后對(duì)照組3967.99±6.6869.95±6.402.83±0.333.14±0.3260.98±5.0663.38±5.45觀察組4168.15±7.3379.43±6.522.84±0.403.35±0.41 61.06±4.7873.47±5.24 組間F=8.551 P=0.005F=12.501 P<0.001F=11.532 P<0.001 時(shí)點(diǎn)間F=26.968 P<0.001F=112.983 P<0.001F=52.522 P<0.001 組間·時(shí)點(diǎn)間F=11.943 P=0.001F=75.025 P<0.001F=49.370 P<0.001

FEV1：第1秒用力呼氣量；FVC:用力肺活量；對(duì)照組：羧甲司坦片單藥治療；觀察組：特布他林聯(lián)合羧甲司坦片治療

臨床上，通常采用羧甲司坦片治療支氣管哮喘。羧甲司坦片為黏液調(diào)節(jié)劑，主要作用于支氣管腺體，通過(guò)刺激支氣管腺體分泌減少高黏度巖藻黏蛋白的產(chǎn)生，并促進(jìn)低黏度唾液黏蛋白分泌，降低痰液黏稠性，使痰液易于排出[11]。但羧甲司坦片用于治療支氣管哮喘仍存在一定的局限性，單一用藥治療效果不顯著，故提出在口服羧甲司坦片的基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥，以提高羧甲司坦片的臨床療效并改善支氣管哮喘急性發(fā)作的炎癥因子反應(yīng)[12-13]。β受體激動(dòng)劑是治療支氣管哮喘急性發(fā)作的首選藥物[14]。特布他林是常用的選擇性β受體激動(dòng)劑，具有良好的舒張支氣管平滑肌作用[15]。特布他林可通過(guò)霧化吸入的方式進(jìn)入人體，可選擇性結(jié)合呼吸道β受體，擴(kuò)張支氣管并減少炎癥介質(zhì)釋放，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的穩(wěn)定性[16]。此外，特布他林還可進(jìn)一步抑制支氣管平滑肌收縮物質(zhì)的合成，減少氣管平滑肌的痙攣反應(yīng)，緩解哮喘患者呼吸困難等癥狀[17-18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，提示羧甲司坦片聯(lián)合特布他林在治療支氣管哮喘急性發(fā)作中具有良好的臨床療效。細(xì)胞因子水平變化與哮喘發(fā)病的關(guān)系密切[19]。IL-33能與其受體可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白結(jié)合，促進(jìn)輔助性T細(xì)胞2免疫應(yīng)答，加重氣道炎癥反應(yīng)；CRP是機(jī)體非特異性免疫機(jī)制的一部分，可增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬作用，促進(jìn)巨噬細(xì)胞組織因子的生成，并調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞或單核/巨噬系統(tǒng)功能；TNF-α是重要的炎癥因子，由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可促進(jìn)各種炎癥因子進(jìn)入呼吸道并參與自身免疫性疾病的損傷，誘發(fā)或加重支氣管哮喘。本研究顯示，治療后，觀察組患者血清IL-33、CRP、TNF-α水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，表明特布他林可有效改善患者的炎癥因子水平，其原因可能是霧化吸入特布他林直接作用于炎癥氣道，減少呼吸道黏膜炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制炎癥介質(zhì)釋放，降低呼吸道炎癥反應(yīng)，擴(kuò)張患者氣道平滑肌。本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FVC、FEV1/FVC水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。黃莉和黃娜[20]研究顯示，特布他林可明顯改善哮喘患者肺功能，本研究結(jié)果與上述研究一致。

藥物不良反應(yīng)是臨床安全用藥的重點(diǎn)。特布他林為支氣管擴(kuò)張藥，可改善患者氣管黏膜水腫，緩解氣管痙攣，擴(kuò)張氣道狹窄，使患者氣道舒張，呼吸流通，從而改善其肺功能。本研究顯示，觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，表明特布他林聯(lián)合羧甲司坦片的臨床用藥安全性較羧甲司坦片單藥高。

綜上所述，特布他林聯(lián)合羧甲司坦片治療哮喘急性發(fā)作的臨床效果顯著，可有效抑制炎癥反應(yīng)，降低患者血清IL-33、CRP、TNF-α水平，并有效緩解患者喘憋、呼吸困難等癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。