羥氯喹在皮膚疾病中應(yīng)用及安全性研究進(jìn)展

邱洋洋，余 紅

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科，上海 200092)

羥氯喹屬4-氨基喹啉類抗瘧藥，其最初用于治療瘧疾。20世紀(jì)50年代，羥氯喹成功用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，20世紀(jì)70年代逐漸被用于治療風(fēng)濕性疾病和光線性疾病[1]。羥氯喹的藥理作用與其結(jié)構(gòu)中的4-氨基化合物作用有關(guān)。羥氯喹的藥理作用主要包括免疫抑制、抗炎、減少紫外線誘發(fā)的反應(yīng)以減輕皮疹及日光保護(hù)作用等[2],由于其良好的安全性和可靠性，越來越廣泛地應(yīng)用于多種皮膚病的治療，包括紅斑狼瘡、皮肌炎等結(jié)締組織病；扁平苔蘚、結(jié)節(jié)病、斑禿、慢性蕁麻疹等自身免疫性皮??；多形性日光疹、慢性光化性皮炎、遲發(fā)性皮膚卟啉病等光線性皮?。患に匾蕾囆云ぱ椎冗^敏性皮病及皮膚淋巴細(xì)胞增生性疾病、真菌性疾病等[1-3]。羥氯喹為水溶性藥物，半衰期為30～40 d，其中50%經(jīng)肝臟代謝，42%經(jīng)腎臟代謝，排泄較慢，長(zhǎng)期服用時(shí)容易有蓄積作用，特別容易蓄積在有黑素存在的虹膜和脈絡(luò)膜中[2]。故眼部損害是羥氯喹使用過程中最需關(guān)注的不良反應(yīng),其不良反應(yīng)的發(fā)生與每日使用劑量有關(guān)?，F(xiàn)就羥氯喹在皮膚疾病中應(yīng)用及安全性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 在皮膚疾病中的應(yīng)用

1.1免疫性皮病

1.1.1紅斑狼瘡 羥氯喹用于治療盤狀紅斑狼瘡、皮膚紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡已得到廣泛認(rèn)知[3]。隨著相關(guān)研究的不斷深入，羥氯喹除可以改善紅斑狼瘡相關(guān)的皮疹、關(guān)節(jié)疼痛和腫脹、疲倦等臨床癥狀外[4]，還可以改善狼瘡脫發(fā)[5]，減少系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者多器官損傷的發(fā)生、感染和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[6]，改善心臟代謝狀況，有助于狼瘡性腎炎的緩解[6]。堅(jiān)持使用羥氯喹可改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的長(zhǎng)期生存率[7]。目前研究認(rèn)為羥氯喹在妊娠期間仍可繼續(xù)使用[8]。孕前病情緩解和孕期持續(xù)羥氯喹治療對(duì)預(yù)防孕期狼瘡復(fù)發(fā)有重要作用[9]。周麗等[10]分析了114例妊娠系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，發(fā)現(xiàn)激素聯(lián)合羥氯喹治療組(n=71)妊娠成功率(87.3%)明顯高于單用激素組(n=43)(65.1%)，研究還顯示羥氯喹開始使用時(shí)間對(duì)治療效果有一定影響。孕中期治療組(妊娠12周后使用羥氯喹)與單用激素組相比，可減少疾病復(fù)發(fā)，但不能改善胎兒存活率；而全程羥氯喹治療組與單用激素組相比，既可減少疾病活動(dòng)又能提高胎兒存活率，且未見羥氯喹不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加，故推薦從孕早期開始妊娠全程使用羥氯喹治療。國(guó)外多項(xiàng)研究均表明，孕期使用羥氯喹不僅不會(huì)增加胎兒先天畸形、自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)發(fā)生率，反而能降低胎兒不良結(jié)局發(fā)生率[11-12]。Leroux等[11]研究顯示，孕期使用羥氯喹可降低早產(chǎn)率及胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩發(fā)生率。另外，一項(xiàng)包括789例兒童在內(nèi)的隊(duì)列和隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)接觸羥氯喹/氯喹的兒童發(fā)生眼部異常的概率較低，且目前尚未發(fā)現(xiàn)任何視功能缺陷[13]。Tarfaoui等[14]對(duì)246例宮內(nèi)接觸羥氯喹兒童的相關(guān)眼科數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，所有兒童均未發(fā)現(xiàn)臨床視網(wǎng)膜改變。同時(shí)，有研究認(rèn)為哺乳期同樣可以應(yīng)用羥氯喹，并可減少產(chǎn)后狼瘡復(fù)發(fā)[15]。上述研究均表明羥氯喹有良好的妊娠耐受性及安全性。

新生兒狼瘡與母體抗Ro±抗La抗體通過胎盤有關(guān)[16]。皮膚受累是最常見的非心臟損害之一,新生兒紅斑狼瘡(neonatal lupus erythematosus，NLE)的復(fù)發(fā)率接近23%,甚至可能導(dǎo)致永久性瘢痕[16]。近年來有研究首次探討了孕期使用羥氯喹對(duì)NLE患者的影響，發(fā)現(xiàn)使用羥氯喹可降低NLE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并且在NLE中接觸羥氯喹的患者發(fā)病時(shí)間相對(duì)較晚，表明羥氯喹對(duì)NLE有保護(hù)作用[16]。

國(guó)外一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，提高羥氯喹血藥濃度可有效改善治療頑固的皮膚紅斑狼瘡患者的皮疹，建議羥氯喹起始劑量為400 mg/d，逐漸增加劑量，使其血液濃度≥750 μg/L[17]。該研究中血藥濃度≥750 μg/L者羥氯喹日劑量達(dá)到400～800 mg/d[17]。由于達(dá)到這一濃度所需的羥氯喹劑量往往高于與視網(wǎng)膜毒性有關(guān)的劑量(400 mg/d)，故研究建議應(yīng)在羥氯喹累積劑量低于100 g時(shí)考慮使用，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)羥氯喹血藥濃度[17]。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)大劑量羥氯喹治療的報(bào)道較少見。鑒于羥氯喹視網(wǎng)膜毒性的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)病情需要加大劑量時(shí)，有必要進(jìn)行更加密切的監(jiān)測(cè)，包括視網(wǎng)膜表現(xiàn)等相關(guān)指標(biāo)，并且建議只可短期內(nèi)使用。

1.1.2皮肌炎 目前臨床上對(duì)于無腫瘤的皮肌炎患者首選糖皮質(zhì)激素治療，治療無效或不能耐受的患者可加用免疫抑制劑治療[3]。羥氯喹主要可用于緩解皮肌炎患者的皮疹癥狀[2]。董丹[18]收集了80例皮肌炎患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中羥氯喹聯(lián)合激素組42例，單用激素組38例，結(jié)果顯示羥氯喹聯(lián)合激素組治療總有效率為95.2%，高于單用激素組的89.5%，且第4周時(shí)聯(lián)合治療組激素用量少于單用激素組，表明采用羥氯喹聯(lián)合激素治療可有效控制癥狀，且能減少激素用量從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率。一項(xiàng)針對(duì)北美青少年皮肌炎患者的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，羥氯喹通常用于較輕和以皮疹為主要特征的病例[19]。近年來兒童關(guān)節(jié)炎與風(fēng)濕病研究聯(lián)盟[20]發(fā)表了共識(shí)：以皮膚表現(xiàn)為主的青少年皮肌炎患者一線治療方案為羥氯喹，二線方案為羥氯喹和甲氨蝶呤，三線方案為羥氯喹、甲氨蝶呤和激素。與激素及甲氨蝶呤等其他免疫抑制劑相比，羥氯喹不良反應(yīng)較小，故在積極防止其不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，根據(jù)病情采用羥氯喹單獨(dú)或聯(lián)合使用為較好的治療方法。

1.1.3扁平苔蘚 雖然目前治療本病首選藥物為糖皮質(zhì)激素[3]，但近年來已有許多學(xué)者用羥氯喹治療扁平苔蘚。Nic Dhonncha等[21]收集了23例扁平苔蘚患者，經(jīng)羥氯喹治療后61%的患者皮疹完全消退，9%的患者皮疹部分消退。Yeshurun等[22]收集了21例糜爛性口腔扁平苔蘚患者，予羥氯喹口服治療2～4個(gè)月后，24%的患者獲得完全緩解，57%獲得有效緩解。提示羥氯喹可用于有效治療扁平苔蘚，且羥氯喹相對(duì)激素而言安全性更高。有研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、白細(xì)胞介素-10等調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相關(guān)基因在口腔扁平苔蘚患者中的表達(dá)明顯上調(diào)，且經(jīng)羥氯喹治療后調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)降低，這為口腔扁平苔蘚的治療提供了新靶點(diǎn)[23]。

1.1.4斑禿 斑禿也是一種自身免疫性疾病[24]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)羥氯喹對(duì)斑禿患者的頭發(fā)再生有明顯促進(jìn)作用[24-25]。Stephan等[24]報(bào)道2例成人斑禿患者在使用羥氯喹治療5～6個(gè)月后獲得較好的效果。另有研究報(bào)道了9例斑禿兒童患者，這些患者使用過多種治療方法，包括局部皮質(zhì)類固醇、局部米諾地爾、表面免疫療法(用方酸和安氏林)、全身皮質(zhì)類固醇和準(zhǔn)分子激光，但這些方法均失敗[25]。予以羥氯喹治療6個(gè)月后，其中5例患者脫發(fā)癥狀得到明顯改善，表明羥氯喹可作為治療兒童斑禿的一種選擇[25]。

1.1.5慢性蕁麻疹 臨床上一些慢性蕁麻疹患者治療頑固，對(duì)H1抗組胺治療劑量增加4倍后效果仍較差[3]。蕁麻疹發(fā)病與免疫有關(guān)，羥氯喹可以通過穩(wěn)定溶酶體和抑制細(xì)胞因子及前列腺素的合成來限制風(fēng)團(tuán)的形成[26]。Boonpiyathad和Sangasapaviliya[27]收集了48例難治性慢性蕁麻疹患者予隨機(jī)試驗(yàn)用藥，結(jié)果治療12周后，24例羥氯喹組患者有效率為79.1%，24例安慰劑組患者的有效率為41.7%，羥氯喹組治療效果明顯優(yōu)于安慰劑組。Iweala等[28]報(bào)道了1例難治性慢性蕁麻疹男嬰，在14月齡時(shí)予羥氯喹6 mg/(kg·d)口服治療，治療后患者癥狀得到有效控制。治療3個(gè)月后減至4 mg/(kg·d)，10個(gè)月后逐漸減量至停用，目前未見疾病復(fù)發(fā)，也未發(fā)現(xiàn)眼科損害。提示羥氯喹可用于治療或輔助治療成人及兒童難治性慢性蕁麻疹患者。

1.1.6結(jié)節(jié)病 結(jié)節(jié)病是一種非感染性肉芽腫性疾病[29]。它可以影響多個(gè)器官系統(tǒng)，最常見的是肺、淋巴結(jié)和皮膚，結(jié)節(jié)病的皮膚表現(xiàn)可明顯影響患者的生活質(zhì)量[29]。目前皮膚結(jié)節(jié)病的一線治療方案為皮內(nèi)或口服糖皮質(zhì)激素，而對(duì)于耐藥或激素不良反應(yīng)明顯者，建議二線治療方案包括羥氯喹、四環(huán)素和甲氨蝶呤[29]。研究顯示，抗瘧藥通過在巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞內(nèi)的溶酶體作用及通過改變CD4+T細(xì)胞的抗原表達(dá)而在結(jié)節(jié)病中發(fā)揮作用[30]。Marchetti等[31]對(duì)皮下結(jié)節(jié)病患者使用羥氯喹治療效果良好，治療3個(gè)月后皮疹明顯改善，羥氯喹減半繼續(xù)維持治療，隨訪半年甚至更久未見皮疹復(fù)發(fā)。故認(rèn)為，對(duì)糖皮質(zhì)激素禁忌的患者羥氯喹可能是一種替代的一線治療方法。

1.1.7白癜風(fēng) 白癜風(fēng)是一種多基因自身免疫性疾病，其特點(diǎn)是黑素細(xì)胞破壞導(dǎo)致色素沉著消失[32]。有研究從進(jìn)展期白癜風(fēng)患者血清中提取抗黑素細(xì)胞抗體，觀察羥氯喹預(yù)防自身抗體所致黑素細(xì)胞破裂的作用，結(jié)果證實(shí)羥氯喹可使人原代黑素細(xì)胞表面的自身抗原-抗體復(fù)合物發(fā)生解離，并在體外逆轉(zhuǎn)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的活性[33]?？梢?，羥氯喹對(duì)自身抗體誘導(dǎo)的免疫損傷具有保護(hù)作用，因此可能是一種潛在的治療白癜風(fēng)的藥物，但尚需更多的臨床研究。

1.2光線性皮病 研究表明，羥氯喹對(duì)慢性光化性皮炎、多形性日光疹等光線相關(guān)性疾病均有一定療效[3]。

1.2.1遲發(fā)性皮膚卟啉病 遲發(fā)性皮膚卟啉病是一種鐵代謝相關(guān)疾病，具有光敏癥狀[33]。目前低劑量的羥氯喹是遲發(fā)性皮膚卟啉病的治療方法之一,可能與羥氯喹減少紫外線誘發(fā)反應(yīng)的日光保護(hù)作用有關(guān)[34]。低劑量方案通常是指羥氯喹100～200 mg/d口服，每周2次[34]。停藥指征是治療至少持續(xù)1個(gè)月，且血清卟啉水平達(dá)到正常(9 g/L)[34]。

1.2.2環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫 環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫是一種少見的肉芽腫性皮膚病，其發(fā)病與光線有關(guān)[35]。有報(bào)道顯示羥氯喹對(duì)其治療同樣有效[36-37]。Arzpayma和Macfarlane[36]對(duì)環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫患者給予羥氯喹治療3個(gè)月后斑塊完全消退。Can等[37]對(duì)使用局部類固醇治療后癥狀沒有改善的環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫患者予羥氯喹400 mg/d進(jìn)行治療，5個(gè)月后突起的紅斑邊界消退并變平，在隨后的6個(gè)月中未見復(fù)發(fā)。Arzpayma和Macfarlane[36]報(bào)道患者停藥3個(gè)月后疾病復(fù)發(fā)。故羥氯喹對(duì)環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫的治療效果仍需大樣本研究。

1.3其他 羥氯喹具有抗血栓、抗血脂作用。有研究報(bào)道，羥氯喹在抗中性粒細(xì)胞質(zhì)抗體相關(guān)血管炎[38]、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎[38]、過敏性紫癜/IgA血管炎[39]等血管炎中均有作用。故認(rèn)為其對(duì)有血栓事件風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)性血管炎患者具有潛在的治療價(jià)值[39]。羥氯喹對(duì)凝血途徑、血管功能、脂質(zhì)和葡萄糖譜的調(diào)節(jié)作用可能是治療抗中性粒細(xì)胞質(zhì)抗體相關(guān)血管炎的作用機(jī)制[39]。

羥氯喹/氯喹的抗真菌作用也被逐漸得到認(rèn)識(shí)，雖然它們并不作為真菌疾病的一線治療[33]，但已被證明具有體外抗真菌活性。有研究報(bào)道，氯喹/羥氯喹對(duì)煙曲霉和尼杜蘭菌有直接的抗真菌作用[40]。

羥氯喹尚具有抗腫瘤作用。Amann等[41]報(bào)道了1例54歲男性原發(fā)性皮膚CD8+小/中型多形性T細(xì)胞淋巴瘤患者，表現(xiàn)為皮膚受累。小劑量X線放療和局部應(yīng)用激素治療后疾病復(fù)發(fā)，采用低劑量全身激素(潑尼松7.5 mg/d)和羥氯喹(400 mg/d)治療9個(gè)月后皮疹癥狀得到改善。

2 用藥安全性

羥氯喹的不良反應(yīng)除胃腸道反應(yīng)、皮膚損害、血液系統(tǒng)損害等一般反應(yīng)外，其主要的不良反應(yīng)是眼部病變，包括可逆性病變(如眼調(diào)節(jié)反射障礙、角膜炎、角膜沉積等)及不可逆性病變(視網(wǎng)膜病變等)[2]。

眼部病變最常見的是角膜沉積，最嚴(yán)重的是視網(wǎng)膜病變[3]。目前對(duì)羥氯喹誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變的機(jī)制尚不清楚，羥氯喹在視網(wǎng)膜色素上皮中的積累為可能原因[27]。羥氯喹視網(wǎng)膜病變只有在視網(wǎng)膜變性進(jìn)展后才會(huì)出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為雙側(cè)、不可逆轉(zhuǎn)的視力喪失[42]?，F(xiàn)代視網(wǎng)膜成像技術(shù)(光學(xué)相干斷層掃描和眼底自體熒光成像)結(jié)合中心視野檢查可以在早期、癥狀出現(xiàn)前階段檢測(cè)到羥氯喹性視網(wǎng)膜病變[42]。使用最新技術(shù)估計(jì)服用羥氯喹超過5年的患者，視網(wǎng)膜病變的患病率為7.5%，服藥超過 20年則患病率為20%～50%[42]。視網(wǎng)膜病變的發(fā)生不僅與羥氯喹的累積劑量有關(guān)，還與每日每公斤體重的劑量有關(guān)。最新指南對(duì)羥氯喹劑量的建議是在研究了羥氯喹誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)后提出的，該指南建議的劑量為≤5.0 mg/(kg·d)(實(shí)際體重)[42]。還有建議采用交替日劑量來優(yōu)化每日劑量，如每日400 mg和200 mg交替使用，可達(dá)到300 mg/d 的有效每日劑量[43]。英國(guó)皇家眼科學(xué)會(huì)[42]發(fā)表的對(duì)羥氯喹和氯喹使用者進(jìn)行視網(wǎng)膜檢查的指南指出了一個(gè)5×5法則：最好保持劑量≤5 mg/(kg·d)，并在使用5年后進(jìn)行視網(wǎng)膜功能篩選。一項(xiàng)對(duì)近40年羥氯喹致視網(wǎng)膜病變的個(gè)案總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜損害的平均治療時(shí)間為7年[44]?；始已劭茖W(xué)會(huì)新指南[42]建議所有計(jì)劃長(zhǎng)期治療的患者(羥氯喹>5年，氯喹>1年)應(yīng)接受視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能的基線評(píng)估，最好是在開始治療后6個(gè)月內(nèi)(最晚是在12個(gè)月內(nèi))。美國(guó)眼科學(xué)會(huì)[45]則建議在治療的第1年進(jìn)行基線眼底檢查，如果基線檢查正常，對(duì)于劑量在接受范圍且沒有額外危險(xiǎn)因素的患者，治療5年內(nèi)不需要進(jìn)行眼科檢查，而超過5年的患者應(yīng)每年接受視網(wǎng)膜病變檢查。具有額外危險(xiǎn)因素的患者在治療1年后即應(yīng)每年接受檢查。這些額外危險(xiǎn)因素包括同時(shí)使用他莫昔芬、腎功能受損[估算的腎小球?yàn)V過率<0.06 L/(min·1.73 m2)]、黃斑病變、羥氯喹劑量超過5 mg/(kg·d)[42]。

3 小 結(jié)

羥氯喹在結(jié)締組織病、免疫性疾病、光線性疾病、血管炎性疾病等皮膚科疾病中的應(yīng)用前景廣泛，在成人、孕婦及兒童中均可使用，但需嚴(yán)格掌握使用指征及用法、用量。羥氯喹的不良反應(yīng)發(fā)生與其使用劑量，特別是每日每公斤體重劑量有關(guān)，現(xiàn)推薦羥氯喹用量最好應(yīng)≤5 mg/(kg·d)，最大劑量≤400 mg/d。羥氯喹最需關(guān)注的不良反應(yīng)是視網(wǎng)膜病變，建議在治療前及治療后每3～6個(gè)月均需進(jìn)行視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能評(píng)估等相關(guān)眼科檢查，同時(shí)應(yīng)定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、彩色多普勒超聲心動(dòng)圖等指標(biāo)，根據(jù)檢查結(jié)果及病情變化及時(shí)調(diào)整用藥劑量。若出現(xiàn)最常見的惡心、嘔吐等胃腸道不適表現(xiàn)，可予劑量減半或停藥觀察，癥狀緩解后仍可繼續(xù)原劑量使用。而一旦發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變應(yīng)立即停藥觀察并且密切隨訪。在規(guī)范掌握使用指征的情況下羥氯喹是為一種安全有效的藥物。