抽動障礙患兒腦電圖變化及可樂定透皮帖治療效果研究

郭武玲，楊欣偉，劉 瑤，吳華杰

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科(西安 710032)

抽動障礙(Tic disorders,TD)是一種兒童期最常見的神經(jīng)精神疾病，抽動形式多樣，以運(yùn)動抽動和(或)發(fā)聲抽動為特征，主要表現(xiàn)為反復(fù)快速的一個(gè)或多個(gè)部位肌肉的不自主抽動和發(fā)聲抽動，多伴有注意力不集中、多動、焦慮、強(qiáng)迫行為、強(qiáng)迫思維、情緒障礙為特點(diǎn)的一種復(fù)雜的、慢性神經(jīng)精神障礙，病程長達(dá)一年以上[1-2]。TD起病年齡為2～21歲，5～10歲最為多見，10～12歲最為嚴(yán)重，男女之比為3～5∶1，以男性多見[3-4]。兒童抽動障礙嚴(yán)重時(shí)影響患兒日常生活、學(xué)習(xí)，甚至造成精神行為異常，令家長疾患而痛苦不堪。2011年歐洲抽動障礙治療指南、2012年加拿大抽動障礙治療指南及我國2017年版兒童抽動障礙診斷與治療專家共識均將可樂定列為一線治療藥物。有報(bào)道證實(shí)可樂定為輕型、特別是年齡較小的注意缺陷與多動障礙患兒的首選藥物[5]。但上述可樂定均為口服藥物，目前仍缺乏有效的證據(jù)證實(shí)可樂定透皮貼在TD患兒中的療效。為了探尋兒童抽動障礙早期診斷方法及觀察可樂定透皮貼對TD的治療效果，我們收集了2017年1月至2019年6月診斷為抽動障礙并給與可樂定透皮貼及硫必利治療的患兒，觀察其腦電圖變化及治療效果。

資料與方法

1 一般資料 回顧性收集2017年1月至2019年6月在我科診斷為抽動障礙并行視頻腦電圖檢查的患兒作為研究對象。分為兩組，其中236例為觀察組，使用可樂定透皮貼治療，62例為對照組，使用硫必利治療。其中男217例，女81例，年齡3～12歲，平均年齡(6.9±2.3)歲，其中7～9歲是發(fā)病高峰期。所有入組患兒均經(jīng)過嚴(yán)格的癥狀及體征篩選，經(jīng)神經(jīng)?？漆t(yī)生確診。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國精神障礙與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)[6]。TD嚴(yán)重程度采用美國兒童精神病研究院編制的耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表(YGTSS)進(jìn)行量化評定[7]。YGTSS總分<25為輕度，25～50為中度，>50為重度。排除標(biāo)準(zhǔn)：①體重≤20 kg；②短暫性抽動障礙；③診斷或懷疑存在智力缺陷；④存在其他精神障礙；⑤罹患心、腦、腎、肝臟等器質(zhì)性疾病；⑥對可樂定及硫必利過敏；⑦入組前1周內(nèi)服用過抗精神、心理行為及抗驚厥藥物，或入組前2周使用過該類長效藥物；⑧入組前查體、實(shí)驗(yàn)室檢查異常(血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化系列、心電圖等)。

2 研究方法 298例TD患兒均采用北京太陽數(shù)字化腦電圖儀(型號SOLAR3000N)在安靜閉目狀態(tài)下進(jìn)行視頻腦電圖檢測，按國際10～20 系統(tǒng)安放頭皮電極，雙耳垂為參考點(diǎn)，用彈力帽做外固定，采用視頻腦電儀記錄，對患兒進(jìn)行30 min的臨床監(jiān)測和腦電圖記錄，做深呼吸，睜閉眼誘發(fā)實(shí)驗(yàn)，以保證腦電圖結(jié)果分析的準(zhǔn)確性。腦電圖具體操作流程及診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床腦電圖學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)判定[8]。根據(jù)患兒腦電圖是否異常，分為兩組：腦電圖異常TD組及腦電圖正常TD組。

2.1 觀察組：將可樂定透皮貼在TD患兒背部肩胛骨下、上胸部或耳后乳突及上臂外側(cè)(貼敷前清潔皮膚)等干燥、無毛發(fā)、皮膚無破損處貼敷。1.0 mg/片適用于>20 kg并<40 kg患兒，1.5 mg/片適用于>40 kg并<60 kg患兒；2.0 mg/片適用于>60 kg患兒。每7天更換1貼，同時(shí)更換貼敷部位，以利于皮膚呼吸、減輕藥物對皮膚的刺激性，共貼敷8周。

2.2 對照組：口服鹽酸硫必利片(國藥準(zhǔn)字H32025477)，起始劑量為50 mg/d，2次/d，依據(jù)患兒用藥后的臨床反應(yīng)逐漸增加劑量，每周增加50 mg/d，直到達(dá)到目標(biāo)劑量150～500 mg/d，當(dāng)癥狀得到改善并控制后逐漸減量至停用，治療及觀察時(shí)間為12周。

3 觀察指標(biāo)及療效評價(jià)

3.1 視頻腦電圖：入組TD兒童均行腦電圖檢查，觀察腦電圖有無異常并分析。觀察組治療8周，對照組治療12周后復(fù)查視頻腦電圖，并與治療前進(jìn)行對比。

3.2 觀察組治療8周后及對照組治療12周后由神經(jīng)?？漆t(yī)生采用YGTSS評價(jià)患者抽動癥狀，同時(shí)計(jì)算治療后的減分率及功能受損評分。

YGTSS減分率(%)=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。依據(jù)YGTSS減分率對臨床治療效果進(jìn)行評判：①YGTSS減分率≥80%為治愈；② 50%～80%為顯著進(jìn)步；③ 30%～50%為進(jìn)步；④<30%為無效。

3.3 入組前及治療后對TD患兒進(jìn)行查體、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化系列、心電圖等)，觀察有無變化。

結(jié) 果

1 抽動障礙患兒中腦電圖結(jié)果 298例TD兒童中腦電圖異常者為47例(15.8%)，腦電圖異常沒有明顯的年齡分布差異；且均無明顯的臨床癲癇樣的發(fā)作，異常波形式包括尖慢波、棘慢波等，波幅高低不等，出現(xiàn)的部位多以顳導(dǎo)和中央導(dǎo)聯(lián)多見，前額、頂、枕導(dǎo)也可見(圖1～4)。

腦電圖異常TD組及腦電圖正常TD組治療前后耶魯抽動量表評分(YGTSS)對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2 觀察組與對照組治療TD前后耶魯抽動量表評分比較

2.1 可樂定透皮貼治療TD前后耶魯抽動量表評分比較：治療8周后TD患兒YGTSS減分率在運(yùn)動性抽動積分、發(fā)聲性抽動積分、功能受損積分均較治療前明顯下降，差異存在統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，見表2。236例TD患兒，經(jīng)可樂定透皮貼治療后，12例治愈，139例顯著進(jìn)步，57例進(jìn)步，28例無效，見表5。

2.2 硫必利治療TD前后耶魯抽動量表評分比較：治療12周后TD患兒YGTSS減分率在運(yùn)動性抽動積分、發(fā)聲性抽動積分、功能受損積分均較治療前明顯下降，差異存在統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，見表3。62例TD患兒，經(jīng)硫必利治療后，3例治愈，39例顯著進(jìn)步，14例進(jìn)步，6例無效，見表5。

2.3 兩組TD患兒療效對比：兩組TD患兒治療前及治療后YGTSS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表4。兩組TD患兒治療效果評價(jià)，在觀察終點(diǎn)(8周及12周)患兒在治愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步及無效方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表1 腦電圖異常TD組及腦電圖正常TD組評分比較(分)

表2 可樂定透皮貼治療TD患兒前后耶魯抽動量表積分比較(分)

2.4 查體及實(shí)驗(yàn)室檢查：兩組TD患兒在治療前后查體、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化系列、心電圖等)比較無明顯變化。

表4 兩組TD患兒治療前后耶魯抽動量表積分比較(分)

表5 兩組TD患兒治療效果評價(jià)(例)

討 論

抽動障礙是兒童期常見的一種慢性神經(jīng)精神性疾病，發(fā)病率較前明顯升高。根據(jù)ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)可以

分為3種類型：短暫性抽動障礙(TTD)、慢性運(yùn)動或發(fā)聲性抽動障礙(CTD)、抽動穢語綜合征(TS)即發(fā)聲與多種運(yùn)動性抽動聯(lián)合的抽動障礙[9]。既往認(rèn)為TD為終身疾病，未規(guī)范治療兒童其癥狀可延續(xù)至成年。近年來大量報(bào)道證實(shí)絕大多數(shù)抽動障礙患兒在經(jīng)過規(guī)范的抗抽動治療后預(yù)后較好，因此需要我們重新認(rèn)識抽動障礙，早診斷、早治療就顯得尤為重要。

1 TD患兒腦電圖意義 本研究以中重度抽動障礙患兒為主要觀察對象，發(fā)現(xiàn)TD患兒臨床表現(xiàn)不盡相同，可伴有腦電圖異常。有研究發(fā)現(xiàn)TD患兒腦電圖異常率高達(dá)7.56%，主要異常為癇性放電(6.4%)，主要位于顳區(qū)，癇性放電率與正常兒童無差別[10-11]。298例TD兒童中腦電圖異常者為47例，占所有患兒的15.8%，腦電圖異常沒有明顯的年齡分布差異，且均無明顯的臨床癲癇樣的發(fā)作，47例腦電圖異常波形式包括尖慢波、棘慢波等，波幅高低不等，出現(xiàn)的部位多以顳導(dǎo)和中央、頂導(dǎo)聯(lián)多見，前額，枕導(dǎo)也可見。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)腦電圖異常表現(xiàn)與抽動癥狀的嚴(yán)重程度和是否共患癲癇無明顯關(guān)聯(lián)，證實(shí)TD患兒伴有腦電圖異常不能作為使用抗癲癇藥物的依據(jù)。當(dāng)患兒疑似TD時(shí)可行腦電圖檢查，提高診斷率。本研究根據(jù)腦電圖是否異常分為腦電圖異常TD組及腦電圖正常TD組，經(jīng)過規(guī)律用藥后發(fā)現(xiàn)無論在治療前，還是在治療后兩組之間YGTSS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也就是說兩種藥物在治療TD患兒時(shí)無論腦電圖異常與否，均有療效，不影響預(yù)后。

2 可樂定透皮貼對TD的療效 TD發(fā)病機(jī)制不明，目前認(rèn)為與遺傳因素、腦神經(jīng)遞質(zhì)及環(huán)境因素共同作用有關(guān)。常見加重TD的因素有緊張、生氣、焦慮、驚嚇、興奮、疲勞、感染、被人提醒等。減輕因素包括注意力集中、放松、情緒穩(wěn)定等[12]。TD存在多種共患病，共患病越多、病情就越嚴(yán)重。共患病增加了疾病的復(fù)雜性及嚴(yán)重程度，影響患兒學(xué)習(xí)、社會適應(yīng)能力、個(gè)性及心理品質(zhì)的健康發(fā)展[13]。鑒于此藥物治療就必不可少。目前對于抽動障礙的治療原則為心理行為聯(lián)合藥物治療，常用的藥物為多巴胺受體阻滯劑、α受體激動劑及其他藥物，如：氟哌啶醇、硫必利、利培酮、阿立哌唑等[14-15]。舒必利可引起鎮(zhèn)靜、嗜睡、體質(zhì)量增加、輕度錐體外系反應(yīng)；硫必利則會引起頭暈、乏力、嗜睡、胃腸道反應(yīng)等不適[12]。抽動障礙需要長期用藥，上述藥物的臨床療效、安全性、依從性均較低，同時(shí)疾病復(fù)發(fā)率較高。面對兒童這一特殊群體，他們對于口服藥物常存在抵觸現(xiàn)象，所以選擇一種良好的給藥方法，提高患兒依從性就尤為重要。

可樂定為一種選擇性腎上腺α2受體激動劑，作用于藍(lán)斑核，抑制去加腎上腺系統(tǒng)活動，減少去甲腎上腺素釋放，減輕抽動癥狀。2011年歐洲抽動障礙治療指南、2012年加拿大抽動障礙治療指南及我國2017年版兒童抽動障礙診斷與治療專家共識均將可樂定列為一線治療藥物，療效得到肯定。但以往可樂定治療抽動障礙均為口服劑型，兒童依從性差?？蓸范ㄍ钙べN被研制用于治療TD，對TD的療效也得到了國內(nèi)專家的肯定。宋好鑫研究團(tuán)隊(duì)的一篇Meta分析具有較強(qiáng)的說服力，該文獻(xiàn)納入8篇文獻(xiàn)，均為臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，共納入1320例TD患兒，最終認(rèn)為可樂定透皮貼治療TD安全有效[16]。指出可樂定透皮貼是一種新型的劑型，貼敷1次即可連續(xù)7 d向機(jī)體恒速的釋放藥物，患兒依從性高，同時(shí)它不存在口服劑型所帶來的藥物峰濃度及谷濃度現(xiàn)象，可以更好地發(fā)揮藥效[17]。本研究選擇TD常用藥物硫必利作為對照組，首先分別觀察兩組治療前后YGTSS在運(yùn)動性抽動積分、發(fā)聲性抽動積分、功能受損積分方面的變化，其次在治療前及治療后分別進(jìn)行比較。從結(jié)果我們可以看出觀察組及對照組在治療后YGTSS都明顯下降，差異存在統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，兩組在治療前及治療后YGTSS無明顯差異，無統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)，以上均說明可樂定透皮貼及硫必利在治療TD上比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。可樂定的副作用，如：低血壓、嗜睡、P-R間期延長等，在236例TD患兒中不明顯，僅有部分患兒出現(xiàn)皮膚過敏現(xiàn)象，但經(jīng)更換貼敷部位好轉(zhuǎn)，因此可樂定的安全性良好。硫必利組部分患兒出現(xiàn)頭暈、乏力、嗜睡、胃腸道反應(yīng)等不適，會出現(xiàn)中途停藥現(xiàn)象，依從性低。因此我們認(rèn)為可樂定透皮貼患兒依從性佳，更適合兒童TD治療。

綜上所述，腦電圖在兒童抽動障礙中陽性率雖然低，但意義巨大，結(jié)合臨床表現(xiàn)及評估即可明確TD診斷，但腦電圖異常表現(xiàn)與抽動癥狀的嚴(yán)重程度和是否共患癲癇無明顯關(guān)聯(lián)?？蓸范ㄍ钙べN作為一種新型的治療TD兒童的藥物臨床安全、有效、副作用少。但該研究樣本量少，觀察時(shí)間較短，缺乏大樣本量及長時(shí)間的用藥證據(jù)，存在一定的局限性，未來我們會進(jìn)一步加大樣本量，完善相關(guān)作用機(jī)制及副作用的研究。