丁苯酞注射液聯(lián)合氯吡格雷治療進展性腦梗死療效

從林，冀書娟

（信陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)，河南 信陽 464000）

進展性腦梗死（progressive cerebral infarction，PCI）屬急性腦梗死中嚴重的臨床亞型，多因動脈栓塞或原位血栓造成血管結(jié)構(gòu)改變所引起，患者主要表現(xiàn)為局限性腦血流障礙，及神經(jīng)功能缺失癥狀呈階梯式加重，具有較高致殘及致死率，預后極差[1]。既往臨床多采用內(nèi)科保守療法治療PCI，其中氯吡格雷為常見的二磷酸腺苷（ADP）受體阻滯劑，主要藥理機制為抑制二磷酸腺苷（ADP）激動效果[2]，阻礙纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的結(jié)合，從而實現(xiàn)抑制血小板聚集的作用。但單一使用抗血小板凝聚類藥物常難以緩解患者機體高炎癥反應，以致療效不佳。丁苯酞是我國自主研發(fā)的一類新藥，可通過阻斷腦損傷進程中的多個病理環(huán)節(jié)來改善腦局部血流量，以發(fā)揮阻滯自由基生成、增強抗氧化酶活性、抑制炎性因子表達等功效，具有較強的神經(jīng)保護作用[3]。本文采用丁苯酞注射液聯(lián)合氯吡格雷治療PCI，旨在分析該方案的有效性及可行性，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

取2017年2月—2018年4月我院收治的PCI患者76例，納入標準：①符合2005版《中國腦血病防治指南》關于PCI的診斷標準，且經(jīng)頭顱CT及MRI等影像學檢測證實；②既往未出現(xiàn)過嚴重的腦血管事件或腦器質(zhì)性病變導致神經(jīng)功能缺損；③起病時間在48 h以內(nèi)；④患者均自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重精神系統(tǒng)疾病或心肝腎等重要臟器功能障礙者；②伴有腦腫瘤或腦出血等其他腦部器質(zhì)性病變者；③凝血功能障礙或有出血傾向者；④水電解質(zhì)紊亂、低血壓等因素導致的病情進展者。將納入病例按隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各38例。觀察組男23例，女15例；年齡40～78歲，平均年齡（58.68±7.25）歲；病程6～45 h，平均病程（27.76±6.31）h。對照組男25例，女13例；年齡39～76歲，平均年齡(56.98±6.87)歲；病程7～42 h，平均病程（27.63±5.58）h。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具可比性。

1.2 方法

兩組入組后均予顱內(nèi)降壓、抗菌藥、改善腦循環(huán)等常規(guī)治療，同時對照組給予硫酸氫氯吡格雷片（樂普藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H20123115，規(guī)格：25 g/片）口服，首劑劑量300 mg，以后每次劑量為75 mg，qd；觀察組在對照組基礎上靜脈滴注丁苯酞注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20100041，規(guī)格：100 mL）25 mL，bid。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標及療效判定

①比較兩組臨床療效：參考相關文獻報道[4]評估療效，其中以歐洲卒中評分（ESS）減少90.0%以上，臨床癥狀完全消失為痊愈；ESS評分減少50.0%～89.9%，癥狀明顯改善為顯效；ESS評分減少20.0%～49.9%，癥狀有所改善為好轉(zhuǎn)；ESS評分減少19.9%或增加20.0%以內(nèi)，臨床癥狀無明顯改善或加重為無效。

總有效率=（痊愈＋顯效＋有效）/總例數(shù)×100%。

②比較兩組一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）-1及降鈣素基因相關肽（CGRP）等血管內(nèi)皮功能指標水平；③比較兩組白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9等血清炎性因子水平；④比較兩組治療前后ESS、日常生活能力（ADL）評分。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組ESS、ADL評分比較

治療前，兩組ESS、ADL評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組ESS、ADL評分均較治療前提高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表1。

2.2 兩組血管內(nèi)皮功能比較

治療前兩組ET-1、NO、CGRP比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組NO、CGRP均較治療前上升，且觀察組高于對照組，ET-1均較治療前下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組炎癥反應指標比較

治療前兩組 IL-1β、TNF-α、MMP-9比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組IL-1β、TNF-α、MMP-9均較治療前下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表3。

2.4 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為89.47%，高于對照組的71.05%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.07,P=0.04）。見表4。

表1 兩組ESS、ADL評分比較

表2 兩組血管內(nèi)皮功能比較

表3 兩組炎癥反應指標比較

表4 兩組臨床療效比較

3 討論

目前臨床常采用氯吡格雷治療PCI，該藥可通過抑制ADP的激動劑作用，阻礙血栓烷A2(TXA2)合成，進而有效控制炎癥反應。此外，該藥物亦可阻斷ADP表面受體與血小板結(jié)合，抑制糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物活化過程，從而實現(xiàn)強效抗血小板聚集和活化的效果。但有文獻報道，部分PCI患者在經(jīng)氯吡格雷治療后仍無法達到滿意療效，神經(jīng)功能改善效果甚微，炎癥因子水平難以降至正常水平，影響病情康復進程[5]。

丁苯酞為多靶點抗腦缺血藥物，可減輕神經(jīng)功能損傷的多個病理環(huán)節(jié)，對缺血卒中具有較好的治療作用，現(xiàn)已廣泛應用于腦血管疾病治療中。據(jù)相關研究顯示，丁苯酞作用機制主要涉及以下幾點[6]：①通過抑制花生四烯酸與其代謝產(chǎn)物介導的多種病理過程，來發(fā)揮抗血小板聚集、抑制TXA2分泌合成、緩解機體氧化應激等作用，從而減輕神經(jīng)功能損傷；②通過抑制神經(jīng)元凋亡而起到營養(yǎng)神經(jīng)作用，改善腦缺血后微循環(huán)與能量代謝，從而延緩病情進展，甚至修復受損神經(jīng)細胞。本研究結(jié)果顯示，研究組臨床療效明顯高于對照組（P＜0.01），同時兩組ESS、ADL評分均較治療前顯著提高，且觀察組高于對照組（P＜0.01），提示丁苯酞注射液聯(lián)合氯吡格雷治療PCI的臨床療效確切，有助于恢復受損神經(jīng)功能，提高患者術后生活質(zhì)量。

研究證實PCI發(fā)生后，多種急性時相蛋白大量分泌，并促使局部炎癥反應發(fā)生[7]，其中TNF-α主要由單核吞噬細胞分泌，是觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應的關鍵細胞因子，能與多種細胞因子共同構(gòu)成炎癥介質(zhì)，參與血腫周圍組織炎癥反應及破壞吸收過程。MMP-9于正常腦組織中表達較低，但受到缺血再灌注后炎癥反應、腦水腫、血腦屏障開放等因素影響可導致表達顯著升高，是反映腦組織受損程度的敏感指標之一。IL-1β為一種致炎細胞因子，參與繼發(fā)性腦組織損傷和腦水腫等一系列病理生理過程。本研究中，兩組治療后IL-1β、TNF-α、MMP-9均顯著下降，且觀察組低于對照組（P＜0.01），表明聯(lián)合給藥可更好地減輕炎癥反應，對疾病轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生積極作用。

腦缺血發(fā)生后，多種因素導致血管內(nèi)皮損害，以致供血功能障礙，使腦組織處于缺氧缺血狀態(tài)，從而造成神經(jīng)功能損傷[8]。因此，PCI患者普遍存在明顯的血管內(nèi)皮功能相關因子表達異常，這對臨床診斷和治療具有重要意義。本研究中，兩組治療后NO、CGRP均顯著上升，且觀察組高于對照組(P＜0.01)；兩組ET-1均顯著下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05），表明該治療方案可明顯減輕患者的內(nèi)皮功能損傷。

綜上所述，丁苯酞注射液聯(lián)合氯吡格雷治療PCI的療效顯著，能有效促進患者神經(jīng)功能恢復，抑制機體炎性反應，改善血管內(nèi)皮功能，且預后良好，值得臨床推薦。