首發(fā)與復(fù)發(fā)急性期精神分裂癥患者腦白質(zhì)彌散張量成像研究

范雅娟，馬青艷，趙斌斌，周莉娜，楊 再，何瀟言，王 崴，馬現(xiàn)倉

(1. 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部，陜西西安 710061；2. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神心理衛(wèi)生科，陜西西安 710061)

精神分裂癥是一種發(fā)病率高、社會負(fù)擔(dān)重的精神疾病[1]，目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確。曾有學(xué)者提出“失連接假說”，認(rèn)為多個腦區(qū)之間的相互連接異常導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)生，因此，研究不同腦區(qū)神經(jīng)纖維連接完整性可為探究精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制提供重要線索。彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)是一種基于水分子擴(kuò)散原理、非侵入性的磁共振成像技術(shù)[2]。既往已有多篇研究通過此項技術(shù)定量評價精神分裂癥患者腦白質(zhì)纖維束完整性。例如，郝以輝等[3]報道精神分裂癥患者左側(cè)前額葉和海馬區(qū)的部分各向異性分?jǐn)?shù)FA值較正常對照降低；楊帆等[4]報道慢性精神分裂癥患者較正常對照存在廣泛的腦白質(zhì)連接異常，并且其嚴(yán)重程度可能與病程有關(guān)。然而在精神分裂癥急性期不同病程階段的腦損傷研究仍較少?；诖?，本研究選擇首發(fā)和急性復(fù)發(fā)的精神分裂癥患者，采用(tract-based spatial statistics, TBSS)方法研究不同疾病期精神分裂癥患者全腦白質(zhì)纖維束連接情況，為探索精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制提供一些線索。

1 對象與方法

1.1 研究對象西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神心理衛(wèi)生科住院的急性期精神分裂癥患者，共67例，其中首發(fā)患者34例，復(fù)發(fā)患者33例。所有患者均經(jīng)過簡明國際神經(jīng)精神訪談(MINI)進(jìn)行篩查，并由兩位接受過一致性培訓(xùn)的精神科副主任醫(yī)師根據(jù)美國精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊第四版(DSM-IV)中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診，一致性測試結(jié)果良好(Kappa值為0.85)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～60歲；受教育年限6年以上；右利手；陽性和陰性癥狀量表 (positive and negative symptom scale, PANSS)評分>60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦器質(zhì)性疾?。缓喜⑽镔|(zhì)濫用及人格障礙；精神發(fā)育遲滯或其他精神疾??；肝腎等嚴(yán)重軀體疾?。淮嬖谌魏未殴舱駫呙杞勺C。同期招募當(dāng)?shù)亟】抵驹刚邽閷φ战M，共50例。

本研究經(jīng)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(倫理編號：XJTU1AF2015LSL-079)。在研究開始之前，所有被試者及其家屬均同意參加并簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集及癥狀測評在掃描前后48 h內(nèi)采集被試者的一般資料及病例組的臨床資料，將患者所服抗精神病藥轉(zhuǎn)換為氯丙嗪等效劑量后進(jìn)行分析比較。在掃描當(dāng)天由兩名精神科醫(yī)師采用PANSS同時對患者的癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行評估。

1.3 圖像采集采用GEMRSigna xt3.0掃描儀完成核磁共振掃描。全部受試者均先行常規(guī)T1WI、T2WI、T2FLAIR序列掃描，掃面范圍覆蓋全腦，并由高年資影像科醫(yī)師閱片，排除各種顱腦異常信號及先天顱腦發(fā)育不全。隨后進(jìn)行DTI成像掃描，采用平面回波成像序列掃描參數(shù)：回波時間=minimum ms，重復(fù)時間=17 000 ms，視野=256×256 m2，層厚=2 mm，間隔=0 mm，矩陣=128×128，擴(kuò)散敏感梯度方向30個，擴(kuò)散敏感系數(shù)b值分別為0、1 000 s/mm2，層數(shù)76層，每個被試者共采集2 660幅單層圖像，總時間為10 min。

1.4 DTI數(shù)據(jù)預(yù)處理本研究基于Linux操作系統(tǒng)，采用牛津大學(xué)開發(fā)的磁共振圖像處理軟件包(FSL)中彌散工具箱(FDT)來處理DTI數(shù)據(jù)。

1.5 TBSS處理主要步驟：①運(yùn)用非線性配準(zhǔn)方法將所有被試的FA圖像配準(zhǔn)到FSL自帶的標(biāo)準(zhǔn)白質(zhì)FMRIB58模板上(使用-T參數(shù))；②創(chuàng)建平均FA圖像和FA骨架；③將每個被試的FA值配準(zhǔn)到平均FA骨架上，基于被試的骨架化FA圖可以做體素水平的統(tǒng)計分析；④對各分組的FA骨架進(jìn)行處理，使用基于體素的全腦非參數(shù)統(tǒng)計比較(randomize)，以具有統(tǒng)計學(xué)差異的次級變量作為協(xié)變量，并采用無閾值簇群增強(qiáng)(threshold-free cluster enhancement, TFCE)和FWE來校正多重比較中的Ⅰ類錯誤，P<0.05作為統(tǒng)計學(xué)檢驗水準(zhǔn)；⑤采用FSL View工具識別并顯示有統(tǒng)計學(xué)意義的差異腦區(qū)。平均擴(kuò)散率(mean diffusivity, MD)圖像以上述相同方法進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用卡方檢驗。計量資料兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗，3組間比較采用單因素方差分析，3組間兩兩比較采用事后檢驗。組間DTI參數(shù)的統(tǒng)計分析以受教育年限與病程為協(xié)變量，對3組數(shù)據(jù)中任意兩組的全腦白質(zhì)FA、MD進(jìn)行t檢驗分析，并采用TFCE、FWE校正多重比較中的Ⅰ類錯誤。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組間一般資料、臨床資料的比較3組間年齡、性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。3組間受教育年限存在組間差異，首發(fā)組和復(fù)發(fā)組均低于對照組(P<0.05)。與首發(fā)組相比，復(fù)發(fā)組患者的病程較長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組的起病年齡、PANSS總分、氯丙嗪等效劑量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 3組人口統(tǒng)計學(xué)及臨床資料的分析結(jié)果

Tab.1 General characteristics of the participants in the three groups

項目對照組(n=50)首發(fā)組(n=34)復(fù)發(fā)組(n=33)統(tǒng)計參數(shù)P性別(男/女,n/n)28/2221/1317/16χ2=0.720.69年齡(歲)29.1±7.526.2±8.329.1±10.0F=1.370.25受教育年限(年)15.2±2.112.2±3.612.1±3.7F=14.52<0.01起病年齡(歲)-25.2±8.322.2±7.4F=1.540.13病程(月)-9.1±12.177.8±74.1t=-5.26<0.01PANSS總分-86.0±16.883.5±26.2t=0.430.67氯丙嗪等效劑量(mg/d)-284.1±123.7335.9±204.0t=-1.260.21

2.2 3組FA值的比較3組間FA值在(X=-15，Y=-30，Z=21)三維層面的比較結(jié)果(圖1)顯示：3組間FA值明顯差異的腦區(qū)主要包括雙側(cè)上縱束、左側(cè)下額枕束、胼胝體體部和壓部、雙側(cè)前放射冠。與對照組相比，首發(fā)組雙側(cè)上縱束、雙側(cè)下額枕束、小腦中腳、胼胝體體部和壓部及雙側(cè)上、前、后放射冠等腦區(qū)FA值明顯降低；復(fù)發(fā)組雙側(cè)上縱束、雙側(cè)下額枕束、小腦中腳、胼胝體體部、壓部及膝部、左側(cè)上放射冠及雙側(cè)前、后放射冠等腦區(qū)FA值明顯降低(P<0.05)；未發(fā)現(xiàn)患者組FA值明顯高于對照組的腦區(qū)。首發(fā)組FA值較復(fù)發(fā)組明顯降低的白質(zhì)腦區(qū)包括雙側(cè)上縱束、雙側(cè)前放射冠、胼胝體體部和壓部、右側(cè)大腦腳；明顯升高的腦區(qū)包括左側(cè)下額枕束、雙側(cè)小腦中腳(P<0.05)。

圖1 3組FA比較圖

Fig.1 FA comparison diagram of the three groups

綠色：白質(zhì)纖維骨架；紅色：前組較后組FA值增高腦區(qū)的部位；藍(lán)色：前組較后組FA值降低腦區(qū)的部位。

2.3 3組MD測量結(jié)果的比較3組間MD值在(X=-15，Y=-30，Z=21)三維層面的比較結(jié)果(圖2)顯示，3組間MD值明顯差異的腦區(qū)主要涉及右側(cè)上縱束、胼胝體壓部和膝部、小腦中腳、右側(cè)內(nèi)囊后肢、右側(cè)后放射冠。與對照組相比，首發(fā)組雙側(cè)上縱束、右側(cè)下額枕束、小腦中腳、胼胝體體部、壓部和膝部、雙側(cè)內(nèi)囊前后肢等腦區(qū)MD值明顯增加；復(fù)發(fā)組右側(cè)上縱束、小腦中腳、胼胝體壓部及膝部右側(cè)內(nèi)囊后肢等腦區(qū)MD值明顯增加(P<0.05)；未發(fā)現(xiàn)首發(fā)組和復(fù)發(fā)組的MD值明顯低于對照組的腦區(qū)。首發(fā)組MD值較復(fù)發(fā)組明顯減小的白質(zhì)腦區(qū)包括胼胝體膝部、雙側(cè)前放射冠；首發(fā)組MD值較復(fù)發(fā)組明顯升高的白質(zhì)腦區(qū)包括雙側(cè)上縱束、胼胝體體部和壓部、右側(cè)上和后放射冠、雙側(cè)小腦中腳 (P<0.05)。

圖2 三組MD值比較圖

Fig.2 MD comparison diagram of the three groups

綠色：白質(zhì)纖維骨架；紅色：前組較后組MD值增高腦區(qū)的部位；藍(lán)色：前組較后組MD值降低腦區(qū)的部位。

3 討 論

已有多項研究運(yùn)用DTI探索精神分裂癥患者的腦白質(zhì)改變，但異質(zhì)性較大，這可能與樣本量、研究對象選擇、藥物影響、病程、數(shù)據(jù)分析指標(biāo)單一等因素有關(guān)。本研究選擇首發(fā)和急性期復(fù)發(fā)精神分裂癥患者，采用FA和MD兩種評價指標(biāo)聯(lián)合分析不同疾病期精神分裂癥腦白質(zhì)纖維束連接完整性。研究發(fā)現(xiàn)，無論是首發(fā)還是急性期復(fù)發(fā)的精神分裂癥患者，均出現(xiàn)雙側(cè)上縱束、小腦中腳、胼胝體膝部等腦區(qū)白質(zhì)纖維束受損，這與既往的報道一致[5-6]。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組較首發(fā)組的腦白質(zhì)完整性在雙側(cè)上縱束、胼胝體壓部和體部等區(qū)域改善，這提示首發(fā)和復(fù)發(fā)的精神分裂癥患者均存在廣泛的腦白質(zhì)連接改變，并且首發(fā)精神分裂癥患者的白質(zhì)完整性損害更嚴(yán)重。

無論是在高危精神分裂癥患者，還是已確診的精神分裂癥患者中均發(fā)現(xiàn)其雙側(cè)上縱束白質(zhì)完整性受損[7-9]。上縱束連接頂上小葉、角回、顳葉與同側(cè)額葉，并且參與額葉、顳葉和頂葉的信息交流，在語言認(rèn)知中起著關(guān)鍵作用[10]。精神分裂癥患者普遍表現(xiàn)有認(rèn)知功能損害，本研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是首發(fā)還是復(fù)發(fā)的精神分裂癥患者，均存在雙側(cè)上縱束白質(zhì)完整性受損，提示雙側(cè)上縱束白質(zhì)完整性的損傷可能是導(dǎo)致精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害的機(jī)制之一。另外，與首發(fā)精神分裂癥患者相比，復(fù)發(fā)者的雙側(cè)上縱束損傷較輕。OZCELIK-EROGLU[11]報道，經(jīng)抗精神病藥物治療后，多個部位的腦白質(zhì)完整性較前恢復(fù)，這提示復(fù)發(fā)的精神分裂癥患者的雙側(cè)上縱束白質(zhì)完整性的改善可能是與其抗精神病藥物治療史有關(guān)。

小腦上腳、小腦中腳是小腦內(nèi)神經(jīng)纖維的主要通路，并且可能參與高級認(rèn)知功能。已有多項研究報道精神分裂癥患者的小腦中腳腦白質(zhì)完整性受損，并且與其認(rèn)知功能受損有關(guān)[12-13]。OKUGAWA[14]曾報道精神分裂癥患者小腦中腳的FA值低于正常對照，但其MD值與正常對照無差異。本研究結(jié)果則顯示，首發(fā)和復(fù)發(fā)的急性期精神分裂癥患者的小腦中腳FA值和MD值均較正常對照有明顯改變，進(jìn)一步說明小腦中腳的白質(zhì)完整性受損在精神分裂癥中的重要作用，特別是與其認(rèn)知功能密切相關(guān)。

胼胝體是連接左右大腦半球的纖維結(jié)構(gòu)，其中，胼胝體膝部連接兩側(cè)額葉皮層，體部連接兩側(cè)額葉、顳葉、頂葉區(qū)域，壓部連接兩側(cè)顳枕葉。既往研究顯示，首發(fā)精神分裂癥患者已存在胼胝體膝部FA值降低，并且這種改變可能與該部位的神經(jīng)發(fā)育不良有關(guān)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)和復(fù)發(fā)的精神分裂癥患者的胼胝體膝部的FA值和MD值均下降，提示由胼胝體膝部的白質(zhì)完整性下降而導(dǎo)致的兩側(cè)前額葉皮層連接異常是精神分裂癥的病理性標(biāo)志。KONG[15]認(rèn)為，精神分裂癥的胼胝體膝部的腦白質(zhì)異?？赡苁锹赃M(jìn)展性過程，與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)的精神分裂癥患者的胼胝體膝部MD值低于首發(fā)者，說明隨著病情的進(jìn)展，胼胝體膝部的白質(zhì)完整性損害逐漸加重。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)的精神分裂癥患者胼胝體體部和壓部的FA值升高、MD值較首發(fā)精神分裂癥患者降低，提示復(fù)發(fā)的精神分裂癥患者的胼胝體體部和壓部的白質(zhì)完整性較首發(fā)精神分裂癥患者恢復(fù)。由于復(fù)發(fā)的精神分裂癥患者均已使用過抗精神病藥物治療，并且抗精神病藥物治療可增加精神分裂癥患者的胼胝體體積[16]，恢復(fù)其白質(zhì)完整性[17]。因此，推測隨著精神分裂癥的逐漸進(jìn)展，胼胝體膝部的白質(zhì)完整性破壞更嚴(yán)重，而抗精神病藥物治療僅能恢復(fù)胼胝體體部和壓部的白質(zhì)完整性。

本研究的一個優(yōu)點(diǎn)是使用TBSS評估全腦白質(zhì)，這比僅分析預(yù)定區(qū)域的ROI方法更有價值；本研究同時用FA和MD兩種參數(shù)評價腦白質(zhì)完整性，獲得的結(jié)果更有說服力。然而，本研究仍存在局限性，如為非隊列研究，缺乏對首發(fā)精神分裂癥患者組的隨訪資料；另外，本研究患者組均在服藥期間進(jìn)行核磁共振掃描，這可能會對結(jié)果有一定影響。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，精神分裂癥患者存在廣泛的腦白質(zhì)完整性受損，支持關(guān)于精神分裂癥生理病理連接紊亂的假設(shè)。本研究還發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥患者的腦白質(zhì)完整性損害較復(fù)發(fā)者更嚴(yán)重，特別是與認(rèn)知功能有關(guān)的結(jié)構(gòu)。然而，由于本研究屬于橫斷面研究，沒有進(jìn)行隨訪觀察，因此，未來仍需進(jìn)行更大樣本的隊列研究，深入探討精神分裂癥患者腦白質(zhì)完整性改變。