108例年輕胃癌患者臨床病理特征分析

李彩雯，王玲玲，蘭 瓊，馬小婷，郭大川，許林宗，耿錦楠，劉小軍

(1. 蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000； 2. 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000；3. 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室；4. 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，甘肅蘭州 730000)

胃癌是嚴(yán)重危害人類健康的惡性腫瘤之一。中國的惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析數(shù)據(jù)顯示，胃癌發(fā)病率男性居第2位，女性居第4位[1-2]。甘肅省的胃癌發(fā)病位居全國之首，死亡率呈明顯上升趨勢[3-4]。胃癌好發(fā)于中老年人，但近年來有年輕化趨勢，且極易誤診，往往錯過最佳手術(shù)時機(jī)，死亡率極高[5-6]。在不同研究中，對年輕胃癌的定義不同，一些文獻(xiàn)分別將發(fā)生于30、35、40歲和45歲以下的胃癌定義為年輕胃癌[7-11]。目前研究者對年輕胃癌患者的截?cái)嘀涤休^大爭議。本研究回顧性收集了蘭州大學(xué)第一醫(yī)院住院的年輕胃癌患者的臨床病理資料，并配對了中老年患者進(jìn)行比較，探討了劃分年輕胃癌的年齡截?cái)嘀?，以及兩組的人口學(xué)、臨床特征、病理特征、治療情況和生存時間等。

1 資料與方法

1.1 年齡截?cái)嘀档拇_定和人口特征分析從電子病案分析系統(tǒng)收集蘭州大學(xué)第一醫(yī)院2012年1月-2017年6月經(jīng)住院治療確診為胃癌的所有患者，分析年齡分布趨勢和總體性別比，并和美國監(jiān)測流行病和最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫資料進(jìn)行比較。使用“五分位間距法”[8]區(qū)分年輕胃癌和中老年胃癌，即對所有胃癌患者的發(fā)病年齡從小到大排序，將第1個20%所對應(yīng)的年齡數(shù)值定義為年輕胃癌和中老年胃癌的截?cái)嘀?，小于或等于此年齡為年輕組患者，大于此年齡為中老年組患者。好發(fā)年齡的確定：以中位數(shù)為中心的15歲范圍內(nèi)定義為好發(fā)人群。

收集在此期間住院的所有年輕胃癌患者，并用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)抽取兩倍數(shù)量的中老年患者作為對照組。分析兩組患者的發(fā)病好發(fā)年齡和性別比(男∶女)。

1.2 臨床病理特征分析從醫(yī)院電子病案系統(tǒng)收集資料，分析兩組患者首發(fā)臨床表現(xiàn)、從初始出現(xiàn)癥狀至明確診斷的時間、一級親屬胃癌家族史、癌前疾病、腫瘤位置、WHO病理分型、Lauren分型、Borrmann大體病理分型、TNM分期和臨床分期(AJCC 胃癌分期第七版)、Her-2狀態(tài)等。

此外，用免疫組織化學(xué)法(IHC)檢測雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)，用原位雜交法(ISH)檢測EB病毒相關(guān)RNA(EBER)表達(dá)情況。

1.3 治療情況分析從醫(yī)院電子病案分析系統(tǒng)收集并分析兩組患者手術(shù)、化療情況。

1.4 生存時間分析分析兩者患者的總生存期(OS)，即從開始治療至死亡的時間；分析年輕胃癌各個臨床分期亞組OS；以是否接受胃癌根治切除手術(shù)設(shè)立不同亞組，分析胃癌根治亞組和胃癌非根治亞組年輕患者的OS；分析不同臨床分期OS，繪制生存曲線。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)，分類變量資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，TNM分期采用秩和檢驗(yàn)，生存資料采用Log-rank檢驗(yàn)，使用GraphPad Prism軟件繪制生存曲線，以P<0.05為結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 年輕組與中老年組患者一般資料的比較2012年1月-2017年6月期間，蘭州大學(xué)第一醫(yī)院共確診胃癌患者1 303例，其中男性993例，女性310例，總體人群性別比為(男∶女：3.2∶1.0)。年齡截?cái)嘀荡_定為45歲，好發(fā)人群為56～70歲。SEER數(shù)據(jù)庫資料表明，美國從1973年至2005年共有132 885例胃癌發(fā)生，其中男性81 383例，女性51 502例，總?cè)巳耗信詣e比1.6∶1.0；好發(fā)人群為66～80歲(圖1)。

年輕胃癌患者(≤45歲)共108例，中位年齡為39歲，其中男性63例，女性45例，男女比例為1.4∶1.0；中老年組患者(>45歲)中，男性168例，女性48例，男女比例為3.5∶1.0。因此，年輕組男女比例大致相等，而老年組以男性更為多見，兩組的性別分布明顯不同(P<0.001，表1)。

本組病例中，年輕組和中老年組分別有9例(8.33%)和6例(2.78%)患者具有一級親屬胃癌家族史，顯示了年輕組具有更多家族史的趨勢，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.062，表1)。

胃竇、胃角及幽門(下胃部)是年輕組最常見的腫瘤初始位置，胃體部是中老年組最常見的胃癌初始部分；胃竇癌在年輕組明顯多于老年組，年輕組的多部位發(fā)生高于中老年組，而賁門癌在中老年組明顯多于年輕組(P<0.001，表1)。

圖1 胃癌患者的年齡和性別分析

Fig.1 Age and sex ratio analysis of the gastric cancer patients

兩組患者初始臨床表現(xiàn)均以上腹部脹痛或不適為常見癥狀，而中老年組患者的嘔血、黑便以及惡心、嘔吐兩類表現(xiàn)多于年輕組；分析從初始出現(xiàn)癥狀至明確診斷的時間，年輕組和中老年組分別為(11.19±4.61)月和(9.19±3.45)月，統(tǒng)計(jì)分析表明，年輕組診斷所需時間更長(P=0.003，表1)。

兩組的癌前疾病存在明顯不同，胃潰瘍和慢性胃炎分別是年輕組和中老年組最常見的癌前疾病類型(P=0.002)。在臨床分期方面，Ⅲ期是兩組最常見的臨床分期，但Ⅰ期患者在中老年組明顯多于年輕組，而Ⅳ期患者的分布相反(表1)。

2.2 兩組患者病理特征的比較年輕組以低分化腺癌最為多見，中老年組以中分化腺癌最為常見，年輕組的低分化腺癌和印戒細(xì)胞癌的比例遠(yuǎn)高于中老年組，而中老年組中、高分化癌的比例遠(yuǎn)高于年輕組(P=0.004)；兩組患者大體病理分型均以Borrmann Ⅲ型(浸潤潰瘍型)為最常見類型，雖然年輕組Borrmann Ⅲ型和Ⅳ(彌漫浸潤型)的發(fā)生明顯多于老年組，中老年組Borrmann Ⅰ型和Ⅱ型的發(fā)生多于年輕組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.286)；Lauren分型分析顯示，彌漫型是兩組最常見的類型，年輕組腸型胃癌比例低于中老年組，彌漫型比例高于中老年組，兩組的混合型比例基本一致；兩者Her-2表達(dá)亦未見明顯差異(P=0.856，表2)。

另外，兩組胃癌組織ER和PR的IHC檢測未見陽性發(fā)現(xiàn)；ISH檢測結(jié)果顯示，年輕組EBER陽性率4.63%，中老年組陽性率11.11%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.061，圖2)。

2.3 兩組患者治療情況的比較年輕與中老年患者均進(jìn)行根治性手術(shù)治療，術(shù)后輔以氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合奧沙利鉑化療為主。與中老年患者相比，年輕胃癌患者接受根治性手術(shù)和化療的比例更低(表3)。

表1 兩組患者人口學(xué)和臨床特征分析

Tab.1 The demographic and clinical characteristics of the two groups of patients

臨床特征年輕組(n=108)中老年組(n=216)χ2P年齡(歲)39(18～45)62(46～90)性別[n(%)]13.302<0.001 男63(58.33)168(77.78) 女45(41.67)48(22.22)胃癌家族史[n(%)]5.5600.062 有9(8.33) 6(2.78) 無89(82.41)194(89.81) 不詳10(9.26)16(7.41)腫瘤部位[n(%)]120.991<0.001 賁門9(8.33)44(20.37) 胃體21(19.44)78(36.11) 胃竇、胃角及幽門43(39.81)42(19.44) 兩處及兩處以上35(32.40)52(24.07)初始癥狀[n(%)]0.246 腹部不適和脹痛73(67.59)130(60.19) 反酸5(4.63)14(6.48) 嘔血、黑便8(7.41)34(15.74) 惡心、嘔吐9(8.33)22(10.19) 其他癥狀13(12.03)16(7.41)癌前疾病[n(%)]0.002 胃息肉2(1.85) 2(0.93) 胃潰瘍25(23.15)12(5.56) 反流性食管炎2(1.85) 6(2.78) 慢性胃炎18(16.67)68(31.48) 兩種及兩種以上3(2.78) 4(1.85) 不明確58(53.70)144(57.40)臨床分期[n(%)]*0.018 Ⅰ期6(10.19)30(13.89) Ⅱ期20(18.52)46(21.30) Ⅲ期51(47.22)96(44.44) Ⅳ期25(23.15)30(13.89) 不詳6(5.56)14(6.48)

*采用秩和檢驗(yàn)。

表2 兩組患者的病理特征分析

Tab.2 The pathological characteristics of the two groups of patients [n(%)]

臨床特征年輕組(n=108)中老年組(n=216)χ2PWHO分型18.8180.004 低分化腺癌44(40.74)72(33.33) 中分化腺癌27(25.00)82(37.96) 高分化腺癌4(3.70)22(10.19) 印戒細(xì)胞癌22(20.37)18(8.33) 黏液腺癌5(4.63)12(5.56) 混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌3(2.78) 2(0.93) 不詳3(2.78) 8(3.70)Borrmann分型5.0130.286 Ⅰ型9(8.33)28(12.96) Ⅱ型24(22.22)62(28.70) Ⅲ型44(40.74)78(36.11) Ⅳ型27(25.00)38(17.59) 不詳4(3.70)10(4.63)Lauren分型12.4050.006 彌漫型72(66.67)102(47.22) 腸型28(25.93)98(45.37) 混合型5(4.63) 8(3.70) 不詳3(2.78) 8(3.70)EBER3.8680.061 陰性89(82.41)162(75.00) 陽性5(4.63)24(11.11) 不詳14(12.96)30(13.89)Her-20.1020.856 陰性82(75.93)170(78.70) 陽性12(11.11)28(12.96) 不詳14(12.96)18(8.33)

2.4 兩組患者生存時間的比較年輕組和中老年組分別有102例和210例患者接受了生存分析。隨訪結(jié)束時，年輕組和中老年組分別有50例和86例死亡。年輕組的中位OS為18月，中老年組為23月(HR=1.44，95%CI：0.94～2.19，P=0.11)；年輕胃癌組接受根治性胃癌切除和未接受根治性切除患者的OS分別為35.0月、6.2月(HR=0.10，95%CI：0.048～0.199，P<0.001)；不同臨床分期的年輕組胃癌患者的OS分別為100.5月、65.0月、16.0月、5.0月(P<0.001)，生存曲線見圖3。

圖2 兩組患者胃癌組織ER、PR和EBER的表達(dá)

Fig.2 ER, PR and EBER expressions in gastric cancer tissues in both groups (×200)

A：ER IHC均呈陰性；B：PR IHC均呈陰性；C：EBER ISH陽性表達(dá)；D：EBER ISH陰性表達(dá)。

表3 兩組患者的治療情況分析

Tab.3 The therapeutic analysis of the two groups of patients [n(%)]

組別根治性手術(shù)±輔助化療解救化療僅對癥支持治療年輕組(n=108)53(49.07)33(30.56)22(20.37)中老年組(n=216)120(55.56)84(38.89)12(5.56)χ28.998P0.011

圖3 兩組患者總生存期分析

Fig.3 Overall survival analysis

A：年輕胃癌對比中老年胃癌；B：年輕胃癌根治性切除對比未根治性切除；C：年輕胃癌不同臨床分期。

3 討 論

年輕胃癌患者受外界環(huán)境不良因素暴露較少，是探索胃癌發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素的理想群體。本研究回顧性分析了在蘭州大學(xué)第一醫(yī)院住院的胃癌患者，明確了胃癌的好發(fā)年齡，確定了年輕胃癌的截?cái)嘀?。通過比較年輕胃癌和中老年胃癌患者的臨床病理特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年輕胃癌患者具有一系列與中老年胃癌患者不同的特征，如年輕患者女性比例更高、有家族史的更多、胃竇部多見、從初始出現(xiàn)癥狀到明確診斷的時間更長；而且年輕患者Borrmann Ⅲ型和Ⅳ型多見、臨床分期更晚、接受根治性手術(shù)治療的比例更低、生存期更短等。

目前，對于年輕患者女性比例較高的原因尚不清楚。既往有學(xué)者認(rèn)為可能與年輕女性雌激素水平較高有關(guān)[12-14]。本研究對女性胃癌患者ER和PR IHC進(jìn)行分析，卻沒有發(fā)現(xiàn)陽性病例，與一些研究結(jié)果相符[12-14]。因此，初步認(rèn)為，年輕胃癌女性高發(fā)的原因似乎與雌激素水平無關(guān)。腫瘤家族史陽性可能是導(dǎo)致胃癌發(fā)病提前的原因之一[15]。本研究中年輕患者具有一級親屬胃癌家族史的比例高于中老年組，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與樣本量較小有關(guān)。研究表明，E-鈣黏素的突變與遺傳型彌漫型胃癌的發(fā)生具有密切的關(guān)系[16]。但本研究為回顧性分析，研究時所有患者已出院，一部分患者失訪，甚至死亡，所以未能進(jìn)行E-鈣黏素突變的研究。EB病毒感染與胃癌發(fā)病密切相關(guān)，也是胃癌分子分型的重要參考因素[17]。既往有研究認(rèn)為，年輕胃癌較少發(fā)生EB病毒感染[18]，本研究也得出了同樣的結(jié)論。

總之，年輕胃癌在諸多方面顯示了與中老年患者不同的特征。這些特征表明，年輕胃癌患者有可能具有特有的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素，更傾向于是一種獨(dú)立的臨床群體，值得進(jìn)一步研究。