鹽酸納美芬聯(lián)合電針刺激治療急性腦損傷患者的臨床效果及其對(duì)血清D-二聚體、內(nèi)源性阿片肽水平的影響

查海鋒，路楷

急性腦損傷是神經(jīng)外科較為常見(jiàn)的一種急性疾病，指腦出血后因多種因素導(dǎo)致的急性局灶性腦組織功能障礙，具有較高的發(fā)病率、病死率、致殘率［1-2］。急性腦損傷除引發(fā)神經(jīng)功能障礙外，還可導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而對(duì)腦組織造成二次損傷，而內(nèi)源性阿片肽是引起腦組織二次損傷的主要因素［3-5］。近年來(lái)，電針刺激在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用逐漸增多，并取得較好的臨床療效［6-7］。鹽酸納美芬是一種阿片類(lèi)受體拮抗劑，可抑制內(nèi)源性阿片肽釋放［8-9］。本研究旨在分析納美芬聯(lián)合電針刺激治療急性腦損傷患者的臨床效果及其對(duì)血清D-二聚體、內(nèi)源性阿片肽水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013—2018 年江陰市中醫(yī)院治療的急性腦損傷患者91 例，均有明確的顱腦創(chuàng)傷史。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）伴有開(kāi)放性顱腦損傷、腦脊液漏者；（2）伴有心、肺、腎、肝功能異常者；（3）伴有脊髓或嚴(yán)重周?chē)窠?jīng)損傷者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組（n=45）和觀察組（n=46）。兩組患者性別、年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、致傷原因比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。本研究經(jīng)江陰市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 方法 兩組患者均進(jìn)行止血、脫水、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療。對(duì)照組患者給予鹽酸納美芬（成都天臺(tái)山制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào):150721）0.3 mg+2 倍無(wú)菌注射用水稀釋并于0.9%氯化鈉溶液入茂非氏滴壺，1 次/d。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予電針刺激，儀器為SDZ-IV 電刺激儀（蘇州醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)），取穴分別為人中穴、百會(huì)穴、內(nèi)關(guān)穴、足三里穴等，針刺入穴后再與電刺激儀連接，脈沖寬度為0.2 ms，輸出電流強(qiáng)度＜50 mA，刺激頻率為2～30 Hz，波形為疏密波，刺激強(qiáng)度以能夠引起患者局部肌肉輕度抽動(dòng)為宜，30 min/次，1 次/d。兩組患者均連續(xù)治療2 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床效果 治療后患者頭痛、言語(yǔ)不利等癥狀完全消失，生活能夠自理為治愈；治療后患者頭痛、言語(yǔ)不利等癥狀明顯改善，生活基本能夠自理為顯效；治療后患者意識(shí)清楚、言語(yǔ)改善，生活部分自理為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)可視為無(wú)效。

1.3.2 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分 分別于治療前后采用NIHSS 評(píng)價(jià)兩組患神經(jīng)功能缺損程度，包含意識(shí)、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、眼球運(yùn)動(dòng)、視野等方面的評(píng)判，總分42 分，分?jǐn)?shù)越高表明患者神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。

1.3.3 血腫、水腫體積 分別于治療前后經(jīng)顱腦CT 評(píng)估兩組患者血腫及水腫體積，血腫體積=血腫最大長(zhǎng)徑× 最大長(zhǎng)徑垂直的直徑× 血腫層面數(shù)×π/6；水腫體積= 血腫最大層面水腫區(qū)域長(zhǎng)徑× 最大長(zhǎng)徑垂直的直徑× 水腫層面數(shù)×π/6。

1.3.4 血清β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽及D-二聚體水平 分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血4 ml，3 500 r/min 離心5 min（離心半徑13.5 cm），留取血清加入定量抑肽酶，采用放射免疫法檢測(cè)血清β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、D-二聚體水平，β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽試劑盒購(gòu)自美國(guó)Phoentidtpep 公司，D-二聚體試劑盒購(gòu)自北京萬(wàn)泰德瑞診斷技術(shù)有限公司，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.5 炎性因子 分別于治療前后采集兩組患者靜脈血并采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素4（IL-4）、白介素10（IL-10）水平。

1.3.6 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)，包括呼吸異常、心率異常、藥物不良反應(yīng)（包括過(guò)敏、嘔吐、腹瀉等）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、NIHSS 評(píng)分、血腫體積、水腫體積、β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、D-二聚體、炎性因子為計(jì)量資料，以（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；性別、致傷原因、不良反應(yīng)為計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)；臨床效果為等級(jí)資料，采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床效果比較 觀察組患者臨床效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.161，P=0.031，見(jiàn)表2）。

表2 兩組患者臨床效果比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 兩組患者治療前后NIHSS 評(píng)分及血腫體積、水腫體積比較 與對(duì)照組患者比較，觀察組患者治療前NIHSS 評(píng)分及血腫體積、水腫體積相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而治療后NIHSS 評(píng)分降低，血腫體積、水腫體積減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表3 兩組患者治療前后NIHSS 評(píng)分及血腫體積、水腫體積比較Table 3 Comparison of NIHSS score，hematoma volume and edema volume between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后NIHSS 評(píng)分及血腫體積、水腫體積比較Table 3 Comparison of NIHSS score，hematoma volume and edema volume between the two groups before and after treatment

注:NIHSS=美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表

組別 例數(shù)NIHSS 評(píng)分（分） 血腫體積（ml） 水腫體積（ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 30.12±3.11 17.15±1.32 19.15±2.71 5.18±0.27 39.13±4.17 13.65±3.12觀察組 46 29.87±2.84 12.68±1.47 19.43±2.84 2.14±0.18 40.08±3.98 8.32±2.84 t 值 0.401 15.251 0.481 18.013 1.112 8.526 P 值 0.691 ＜0.01 0.632 ＜0.01 0.269 ＜0.01

2.3 兩組患者治療前后血清β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、D-二聚體水平比較 與對(duì)照組患者比較，觀察組患者治療前血清β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、D-二聚體水平相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而治療后血清β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、D-二聚體水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

2.4 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較 與對(duì)照組患者比較，觀察組患者治療前血清IL-6、TNF-α、IL-4 和IL-10 水平相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而治療后觀察組患者血清IL-6、TNF-α 水平降低，血清IL-4、IL-10 水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表5）。

2.5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間，對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%，觀察組患者為10.9%。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.131，P＞0.05，見(jiàn)表6）。

表6 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況（例）Table 6 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 討論

近年來(lái)，因病理及機(jī)械因素造成的急性腦損傷發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)。盡管臨床開(kāi)展了大量研究，但關(guān)于急性腦損傷的發(fā)病機(jī)制仍不明確，多數(shù)腦損傷患者因血-腦脊液屏障受損而導(dǎo)致氧自由基釋放、神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂，并發(fā)生不同程度腦水腫，進(jìn)而使顱內(nèi)壓升高，腦組織血流灌注減少，引發(fā)繼發(fā)性腦損傷，最終出現(xiàn)不可逆損傷。鹽酸納美芬作為新型阿片受體類(lèi)拮抗劑，能夠特異性地阻斷β-內(nèi)啡肽與阿片受體結(jié)合，同時(shí)還可阻止內(nèi)源性阿片肽導(dǎo)致的繼發(fā)性病理反應(yīng)［10-11］。近年有研究報(bào)道，電針刺激治療急性腦損傷患者效果較好［6］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床效果優(yōu)于對(duì)照組，提示鹽酸納美芬聯(lián)合電針刺激可明顯提高急性腦損傷患者的臨床效果，分析其作用機(jī)制可能如下:（1）鹽酸納美芬能夠阻斷內(nèi)源性阿片肽與其受體結(jié)合，進(jìn)而改善腦細(xì)胞能量代謝及腦血液循環(huán)，減輕炎性反應(yīng)，降低繼發(fā)性腦損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；（2）低頻電針刺激能夠促進(jìn)β-內(nèi)啡肽、腦啡肽大量釋放，但不會(huì)促進(jìn)強(qiáng)啡肽釋放。內(nèi)源性阿片肽具有鎮(zhèn)痛作用，顱腦損傷時(shí)機(jī)體可應(yīng)激性分泌大量?jī)?nèi)源性阿片肽，且內(nèi)源性阿片肽水平隨顱腦損傷嚴(yán)重程度加重而升高，病情緩解后內(nèi)源性阿片肽也隨之降低［12］。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組患者比較，觀察組患者治療后血清β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽水平降低。D-二聚體是交聯(lián)蛋白的一種特異性、單體降解產(chǎn)物，血清D-二聚體水平升高提示機(jī)體處于高凝狀態(tài)，因此血清D-二聚體是觀察腦梗死或深靜脈血栓形成的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組患者比較，觀察組患者治療后血清D-二聚體水平降低，提示鹽酸納美芬聯(lián)合電針刺激有助于降低急性腦損傷患者血液高凝狀態(tài)，可預(yù)防腦梗死等繼發(fā)性腦損傷發(fā)生，進(jìn)而改善患者預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組患者比較，觀察組患者治療后NIHSS 評(píng)分降低，血腫體積、水腫體積減小，提示鹽酸納美芬聯(lián)合電針刺激有助于改善急性腦損傷患者神經(jīng)功能，減小血腫體積及水腫體積，進(jìn)而改善患者腦組織血液循環(huán)。

表4 兩組患者治療前后血清β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、D-二聚體水平比較Table 4 Comparison of serum levels of β-endorphin，dynorphin and D-dimer between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血清β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、D-二聚體水平比較Table 4 Comparison of serum levels of β-endorphin，dynorphin and D-dimer between the two groups before and after treatment

組別 例數(shù) β-內(nèi)啡肽（ng/L） 強(qiáng)啡肽（ng/L） D-二聚體（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 217.45±12.35 175.43±9.32 191.45±11.41 156.28±14.32 3.41±0.23 0.92±0.13觀察組 46 218.37±11.09 149.27±8.32 189.27±13.32 135.43±12.19 3.48±0.19 0.64±0.17 t 值 0.374 14.132 0.838 7.485 1.584 8.812 P 值 0.709 ＜0.01 0.404 ＜0.01 0.117 ＜0.01

表5 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（，ng/L）Table 5 Comparison of serum ievels of nflammatory cytokines lbetween the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（，ng/L）Table 5 Comparison of serum ievels of nflammatory cytokines lbetween the two groups before and after treatment

注:IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-4=白介素4，IL-10=白介素10

組別 例數(shù) IL-6 TNF-α IL-4 IL-10治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 17.91±2.11 10.45±1.32 5.92±0.48 3.93±0.34 10.12±1.45 14.23±2.19 18.17±2.95 24.34±3.09觀察組 46 18.23±2.47 8.75±1.21 6.04±0.51 2.92±0.28 10.38±1.63 16.93±2.83 18.29±3.11 28.83±3.15 t 值 0.651 6.407 1.155 15.483 0.803 5.082 0.189 6.863 P 值 0.518 ＜0.01 0.251 ＜0.01 0.424 ＜0.01 0.851 ＜0.01

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組患者比較，觀察組患者治療后IL-6、TNF-α 水平降低，IL-4、IL-1 升高，提示鹽酸納美芬聯(lián)合電針刺激可有效降低急性腦損傷患者的促炎因子（IL-6、TNF-α）水平，升高抗炎因子（IL-4、IL-10）水平，減輕炎性反應(yīng)，進(jìn)而抑制內(nèi)源性阿片肽過(guò)度釋放，降低繼發(fā)性腦損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［13-14］。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示鹽酸納美芬聯(lián)合電針刺激未增加急性腦損傷患者的不良反應(yīng)，且安全性較高。

綜上所述，鹽酸納美芬聯(lián)合電針刺激可有效提高急性腦損傷患者的臨床效果，改善患者神經(jīng)功能，減小患者血腫、水腫體積，降低血清D-二聚體、內(nèi)源性阿片肽水平，減輕炎性反應(yīng)，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用；但本研究樣本量較小且未進(jìn)行隨訪、對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后缺乏準(zhǔn)確評(píng)估，因此仍需擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果、結(jié)論。