舒血寧注射液聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對老年慢性心力衰竭并肺部感染患者的影響研究

吳應(yīng)林，吳勇，汪聲奎

慢性心力衰竭（CHF）是常見的心臟疾病終末期臨床綜合征，由于CHF 患者常伴有不同程度肺水腫、肺淤血、支氣管黏膜充血及水腫，因此其對病原菌侵襲的抵御能力下降，易發(fā)生肺部感染［1］。近年來，隨著我國人口老齡化進程加劇，冠心病、肺源性心臟病、高血壓心臟病等可導(dǎo)致心力衰竭疾病發(fā)病率有明顯升高趨勢，CHF 發(fā)病風(fēng)險明顯增加，肺部感染發(fā)生率也隨之上升［2］。老年CHF 患者由于各項生理功能減退，免疫功能低下，肺部感染發(fā)生率更高；有研究表明，年齡是老年CHF 患者并發(fā)肺部感染的高危因素［3］，而老年CHF 并肺部感染患者如得不到積極控制則可進一步導(dǎo)致心功能惡化，繼而形成惡性循環(huán)，加大治療難度［4］。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（CPZ-SBT）是目前治療CHF并肺部感染的常用藥物，其對于革蘭陰性菌、革蘭陽性菌等多種病原菌均有效。黃酮苷類、萜類內(nèi)酯活性物質(zhì)等是銀杏葉的主要活性成分，具有擴張血管、抗氧化等多重藥理作用。舒血寧注射液的有效成分即為黃酮苷類、萜類內(nèi)酯活性物質(zhì)，已被較多地應(yīng)用于各類心腦血管疾病的治療。本研究旨在探討舒血寧注射液聯(lián)合CPZ-SBT 對老年CHF 并肺部感染患者的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷、納入與排除標準 （1）診斷標準:符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［5］中的CHF 診斷標準；參照《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》［6］符合以下項目中2 項及以上可確診為肺部感染:①夜間陣發(fā)性呼吸困難或新近咳嗽、咳痰，呼吸道癥狀加重；②急性肺水腫；③肺部實變、肺底啰音和/或呼吸音減弱；④非藥物原因引起的交替脈；⑤第三心音呈奔馬律；⑥心臟肥大；⑦胸部X 線檢查結(jié)果示中、上肺野紋理變粗，或有片狀或斑片狀浸潤性陰影或Kerley B 線。（2）納入標準:①年齡65～90 歲；②紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級Ⅱ～Ⅳ級。（3）排除標準:①合并嚴重心律失常、急性心肌梗死者；②伴有肝腎功能不全者；③合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病者；④合并慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核者；⑤使用其他抗菌藥物者；⑥對本研究所用藥物過敏者。

1.2 一般資料 選取2017 年10 月—2018 年10 月合肥市濱湖醫(yī)院收治的老年CHF 并肺部感染患者112 例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組56 例。對照組患者中男35例，女21 例；年齡66～90 歲，平均年齡（71.2±4.1）歲；肺部感染時間2～5 d，平均肺部感染時間（2.5±0.2）d；基礎(chǔ)疾病:冠心病38 例，高血壓13 例，風(fēng)濕性心臟病5 例；NYHA 分級:Ⅱ級23 例，Ⅲ級20 例，Ⅳ級13 例。觀察組患者中男33 例，女23 例；年齡65～89 歲，平均年齡（72.5±4.8）歲；肺部感染時間2～5 d，平均肺部感染時間（2.6±0.3）d；基礎(chǔ)疾病:冠心病36 例，高血壓14 例，風(fēng)濕性心臟病6 例；NYHA 分級:Ⅱ級21 例，Ⅲ級19 例，Ⅳ級16 例。對照組與觀察組患者性別（χ2=0.213）、年齡（t=1.432）、肺部感染時間（t=0.122）、冠心病發(fā)生率（χ2=1.542）、高血壓發(fā)生率（χ2=1.132）、風(fēng)濕性心臟病發(fā)生率（χ2=1.615）、NYHA 分級（Z=0.574）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)合肥市濱湖醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，所有患者對本研究知情并自愿簽署知情同意書。

1.3 方法 對照組和觀察組患者均給予常規(guī)對癥治療，包括利尿、強心、擴血管、吸氧、平喘、糾正水電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)支持、限制鈉鹽攝入等。在常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上，對照組患者給予CPZ-SBT（深圳立健藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號:20170705）2.0 g+0.9%氯化鈉溶液100 ml 靜脈滴注，2 次/d；觀察組患者給予CPZ-SBT（用法用量同對照組）+舒血寧注射液（黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號:1706048）10 ml+5%葡萄糖溶液250 ml 靜脈滴注，2 次/d。兩組患者均連續(xù)治療2 周。

1.4 觀察指標 （1）臨床療效，臨床療效判定標準:治愈:臨床癥狀及體征（氣喘、咳嗽、濕啰音等）消失，胸部X 線檢查結(jié)果顯示炎性病灶吸收；顯效:臨床癥狀及體征明顯緩解，胸部X 線檢查結(jié)果顯示炎性病灶大部分吸收，消散面積≥60%；有效:臨床癥狀及體征有所緩解，胸部X 線檢查結(jié)果顯示炎性病灶部分吸收，但消散面積＜60%；無效:未達上述標準或病情加重［7］。（2）記錄兩組患者臨床癥狀體征（氣喘、咳嗽、濕啰音）消失時間、退熱時間。（3）記錄兩組患者治療前后呼吸頻率及心率。（4）采用血氣分析儀檢測兩組患者治療前后動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。（5）采用心臟彩超檢測兩組患者治療前后左心室射血分數(shù)（LVEF），采用微粒子酶免疫分析法檢測兩組患者治療前后B 型利鈉肽（BNP）。（6）采用免疫比濁法檢測兩組患者治療前后降鈣素原（PCT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）。（7）觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括注射部位疼痛、寒戰(zhàn)、惡心、稀便/輕度腹瀉等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，NYHA 分級、臨床療效為等級資料，采用秩和檢驗；性別、基礎(chǔ)疾病、不良反應(yīng)為計數(shù)資料，以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗；年齡、肺部感染時間、臨床癥狀及體征消失時間、退熱時間、呼吸頻率、心率、動脈血氣分析指標、心功能指標、炎性反應(yīng)指標為計量資料，以表示，采取兩獨立樣本t 檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.231，P=0.029，見表1）。

2.2 兩組患者臨床癥狀及體征消失時間、退熱時間比較 與對照組比較，觀察組患者氣喘、咳嗽、濕啰音消失時間及退熱時間縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組患者臨床療效比較（例）Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 兩組患者臨床癥狀及體征消失時間、退熱時間比較（，d）Table 2 Comparison of disappearance time of clinical symptoms and signs，and antifebrile time between the two groups

表2 兩組患者臨床癥狀及體征消失時間、退熱時間比較（，d）Table 2 Comparison of disappearance time of clinical symptoms and signs，and antifebrile time between the two groups

組別 例數(shù) 氣喘消失時間咳嗽消失時間濕啰音消失時間退熱時間對照組 56 3.5±1.0 6.8±1.9 5.1±1.4 3.3±0.9觀察組 56 2.0±0.7 4.9±1.2 3.8±0.8 2.3±0.7 t 值 8.775 6.528 6.071 6.375 P 值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 兩組患者治療前后呼吸頻率、心率比較 對照組與觀察組患者治療前呼吸頻率及心率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組比較，觀察組患者治療后呼吸頻率、心率降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 兩組患者治療前后動脈血氣分析指標比較 治療前對照組與觀察組患者PaO2、PaCO2比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組比較，觀察組患者治療后PaO2升高，PaCO2降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 兩組患者治療前后心功能指標比較 治療前對照組與觀察組患者LVEF、BNP 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組比較，觀察組患者治療后LVEF 升高，BNP 降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

2.6 兩組患者治療前后炎性反應(yīng)指標比較 治療前對照組與觀察組患者PCT、CRP 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組比較，觀察組患者治療后PCT、CRP 降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表6）。

2.7 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間對照組患者出現(xiàn)注射部位疼痛1 例，稀便/輕度腹瀉1 例，不良感應(yīng)發(fā)生率為3.6%；觀察組患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)1 例，惡心1 例，稀便/輕度腹瀉1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.4%。對照組與觀察組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000）。

表3 兩組患者治療前后呼吸頻率、心率比較（，次/min）Table 3 Comparison of respiratory rate and heart rate between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后呼吸頻率、心率比較（，次/min）Table 3 Comparison of respiratory rate and heart rate between the two groups before and after treatment

組別 例數(shù) 呼吸頻率 心率治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 30.6±5.2 27.7±3.1 96.9±11.3 92.0±10.5觀察組 56 30.2±4.9 25.4±3.5 97.0±8.2 86.9±7.9 t 值 0.356 3.807 0.043 2.902 P 值 0.723 ＜0.01 0.966 0.005

表4 兩組患者治療前后動脈血氣分析指標比較（，mm Hg）Table 4 Comparison of arterial blood-gas analysis results between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后動脈血氣分析指標比較（，mm Hg）Table 4 Comparison of arterial blood-gas analysis results between the two groups before and after treatment

注:PaO2=動脈血氧分壓，PaCO2=動脈血二氧化碳分壓；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù)PaO2 PaCO2治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 42.37±8.35 54.56±11.24 66.84±9.48 61.44±9.12觀察組 56 42.04±8.47 71.27±10.45 67.32±10.24 48.67±8.75 t 值 0.208 8.148 0.257 7.561 P 值 0.836 ＜0.01 0.797 ＜0.01

表5 兩組患者治療前后心功能指標比較Table 5 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后心功能指標比較Table 5 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

注:LVEF=左心室射血分數(shù)，BNP=B 型利鈉肽

組別 例數(shù)LVEF（%） BNP（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 38.22±4.87 42.38±5.20 463.92±41.29 244.57±31.05觀察組 56 38.05±5.32 48.67±5.73 466.45±38.85 149.58±26.52 t 值 0.176 6.083 0.334 17.408 P 值 0.860 ＜0.01 0.739 ＜0.01

表6 兩組患者治療前后炎性反應(yīng)指標比較Table 6 Comparison of index of inflammatory reactions between the two groups before and after treatment

表6 兩組患者治療前后炎性反應(yīng)指標比較Table 6 Comparison of index of inflammatory reactions between the two groups before and after treatment

注:PCT=降鈣素原，CRP=C 反應(yīng)蛋白

組別 例數(shù) PCT（μg/L） CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56 8.04±1.14 1.48±0.38 189.85±37.55 72.34±12.24觀察組 56 8.15±1.09 0.56±0.22 192.45±32.12 20.38±8.74 t 值 0.522 15.679 0.394 25.853 P 值 0.603 ＜0.01 0.695 ＜0.01

3 討論

CHF 是一類復(fù)雜的臨床癥候群，患者由于心肌收縮力明顯下降、心臟與血液循環(huán)失代償而不能滿足機體正常代謝需求，會出現(xiàn)心輸出量減少、組織器官灌注不足、運動耐力下降，臨床表現(xiàn)為呼吸困難及乏力［8-9］。研究表明，CHF 患者會出現(xiàn)肺水腫與肺淤血，部分患者尤其是老年患者易發(fā)生肺部感染［10-11］。老年CHF 患者因心功能減退、心輸出量減低、支氣管黏膜與腺體生理性萎縮、支氣管黏膜纖毛活動降低等而導(dǎo)致黏膜屏障功能減弱，易出現(xiàn)肺淤血并有利于病原菌繁殖，最終導(dǎo)致肺部感染［12］。老年CHF 患者病程長，易反復(fù)發(fā)作，并發(fā)肺部感染可嚴重影響肺換氣功能，導(dǎo)致呼吸困難癥狀加重，機體血氧供應(yīng)減少，進一步加劇CHF 病情，導(dǎo)致治療難度增加，心力衰竭較難控制，不利于患者預(yù)后。有研究表明，肺部感染是導(dǎo)致老年CHF 患者死亡的重要原因［13-14］。

研究表明，CHF 并肺部感染患者病原菌主要包括革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、真菌，其中革蘭陽性菌以表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌為主，革蘭陰性菌以肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等為主［10］。CPZ-SBT 是頭孢哌酮鈉（CPZ）和舒巴坦鈉（SBT）的復(fù)合制劑，其中CPZ 主要通過對細菌細胞壁合成進行抑制而發(fā)揮有效的殺菌作用，SBT 可保護CPZ不被β-內(nèi)酰胺酶水解，能有效提高CPZ 的抗菌作用；CPZSBT 對革蘭陰性菌及革蘭陽性菌均能有效殺滅，在CHF 并肺部感染患者的治療方面應(yīng)用較為廣泛，但當CHF 患者感染耐藥銅綠假單胞菌后常造成肺部感染且難以控制，單用CPZSBT 的療效較為有限，因此臨床常通過聯(lián)合用藥方式以提高治療效果。

舒血寧注射液是由銀杏葉提取物制成的水溶液，有效成分包括黃酮苷類與萜類內(nèi)酯活性物質(zhì)，如銀杏三酯、銀杏內(nèi)酯、槲皮素、山茶素、苦內(nèi)酯等，其中銀杏三酯具有活血、祛瘀、斂肺、平喘、止痛等功效；銀杏內(nèi)酯具有通經(jīng)活絡(luò)、活血祛瘀功效；槲皮素具有止咳、祛痰、平喘功效；山茶素具有消腫、散瘀、涼血、止血功能；苦內(nèi)酯具有抗炎、保護心腦血管作用。研究表明，舒血寧注射液可降低血液黏度，對血小板聚集與血栓形成能起良好的抑制作用，可清除氧自由基、抗氧化，降低毛細血管通透性并減輕水腫，擴張血管并改善組織與血液循環(huán)，減少回心血量并降低肺動脈壓，減輕心臟負荷，緩解肺淤血［15-16］。

有研究表明，舒血寧注射液可有效擴張老年CHF 并肺部感染患者血管，改善患者心、肺、腦等重要器官組織的血液循環(huán)，有利于緩解炎癥及痰液排出［17］。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組患者臨床療效較好，氣喘、咳嗽、濕啰音消失時間及退熱時間縮短，而對照組與觀察組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無統(tǒng)計學(xué)差異，提示與單獨使用CPZSBT 相比，舒血寧注射液聯(lián)合CPZ-SBT 治療老年CHF 并肺部感染患者的臨床療效較好，可有效縮短患者氣喘、咳嗽等臨床癥狀及體征消失時間，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后呼吸頻率、心率、PaCO2較對照組患者降低，PaO2較對照組患者升高，提示舒血寧注射液聯(lián)合CPZ-SBT 可有效改善老年CHF 并肺部感染患者生命體征及動脈血氣分析指標，進而改善患者體循環(huán)，提高患者肺通氣與換氣功能，與鄭加輝等［18］研究結(jié)果基本一致。

BNP 主要由心室肌細胞合成與分泌，具有利尿、利鈉、擴血管等作用，能廣泛抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，當心室負荷增大或心肌發(fā)生缺血缺氧時，心室肌細胞可大量釋放BNP。研究表明，各類心臟病均會引起心腔壁張力增高，從而造成心力衰竭患者血漿BNP 水平升高［19］。BNP 是目前臨床評估心力衰竭病情、療效及預(yù)后的常用指標，BNP 水平越高表明CHF患者病情越重，預(yù)后越差［20-21］。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組患者治療后BNP 降低，LVEF 升高，表明舒血寧注射液聯(lián)合CPZ-SBT 能有效緩解老年CHF 并肺部感染患者病情，減輕心功能損傷，分析其作用機制可能與舒血寧注射液可有效減輕再灌注損傷，保護心肌細胞有關(guān)［22］，與徐月麗等［23］、賈星等［24］研究結(jié)果基本一致。

PCT 為降鈣素前肽物，對細菌感染與非細菌感染具有一定的鑒別價值，有利于指導(dǎo)臨床用藥及評估感染控制效果。CRP 為急性時相反應(yīng)蛋白，與機體感染及損傷嚴重程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組患者治療后PCT、CRP 降低，表明舒血寧注射液聯(lián)合CPZ-SBT 可有效減輕老年CHF 并肺部感染患者炎性反應(yīng)，這有助于減輕患者心臟負擔，促使機體通過代償作用而促進心功能恢復(fù)，有益于延緩心力衰竭進展，分析其原因可能與CPZ-SBT 具有良好的抗菌作用且抗菌譜較廣有關(guān)［25］。

綜上所述，舒血寧注射液聯(lián)合CPZ-SBT 可有效提高老年CHF 并肺部感染患者臨床療效，縮短患者臨床癥狀及體征緩解時間，改善患者心、肺功能，減輕患者炎性反應(yīng)，且安全性較高，有一定臨床推廣應(yīng)用價值；但本研究為單中心研究，觀察時間較短，樣本量較小，因此結(jié)果結(jié)論仍需擴大樣本量或聯(lián)合多中心以進一步驗證。