舒血寧注射液聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對(duì)老年慢性心力衰竭并肺部感染患者的影響研究

吳應(yīng)林，吳勇，汪聲奎

慢性心力衰竭（CHF）是常見(jiàn)的心臟疾病終末期臨床綜合征，由于CHF 患者常伴有不同程度肺水腫、肺淤血、支氣管黏膜充血及水腫，因此其對(duì)病原菌侵襲的抵御能力下降，易發(fā)生肺部感染［1］。近年來(lái)，隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程加劇，冠心病、肺源性心臟病、高血壓心臟病等可導(dǎo)致心力衰竭疾病發(fā)病率有明顯升高趨勢(shì)，CHF 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，肺部感染發(fā)生率也隨之上升［2］。老年CHF 患者由于各項(xiàng)生理功能減退，免疫功能低下，肺部感染發(fā)生率更高；有研究表明，年齡是老年CHF 患者并發(fā)肺部感染的高危因素［3］，而老年CHF 并肺部感染患者如得不到積極控制則可進(jìn)一步導(dǎo)致心功能惡化，繼而形成惡性循環(huán)，加大治療難度［4］。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（CPZ-SBT）是目前治療CHF并肺部感染的常用藥物，其對(duì)于革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌等多種病原菌均有效。黃酮苷類(lèi)、萜類(lèi)內(nèi)酯活性物質(zhì)等是銀杏葉的主要活性成分，具有擴(kuò)張血管、抗氧化等多重藥理作用。舒血寧注射液的有效成分即為黃酮苷類(lèi)、萜類(lèi)內(nèi)酯活性物質(zhì)，已被較多地應(yīng)用于各類(lèi)心腦血管疾病的治療。本研究旨在探討舒血寧注射液聯(lián)合CPZ-SBT 對(duì)老年CHF 并肺部感染患者的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷標(biāo)準(zhǔn):符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》［5］中的CHF 診斷標(biāo)準(zhǔn)；參照《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》［6］符合以下項(xiàng)目中2 項(xiàng)及以上可確診為肺部感染:①夜間陣發(fā)性呼吸困難或新近咳嗽、咳痰，呼吸道癥狀加重；②急性肺水腫；③肺部實(shí)變、肺底啰音和/或呼吸音減弱；④非藥物原因引起的交替脈；⑤第三心音呈奔馬律；⑥心臟肥大；⑦胸部X 線(xiàn)檢查結(jié)果示中、上肺野紋理變粗，或有片狀或斑片狀浸潤(rùn)性陰影或Kerley B 線(xiàn)。（2）納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡65～90 歲；②紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)。（3）排除標(biāo)準(zhǔn):①合并嚴(yán)重心律失常、急性心肌梗死者；②伴有肝腎功能不全者；③合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病者；④合并慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核者；⑤使用其他抗菌藥物者；⑥對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。

1.2 一般資料 選取2017 年10 月—2018 年10 月合肥市濱湖醫(yī)院收治的老年CHF 并肺部感染患者112 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀(guān)察組，每組56 例。對(duì)照組患者中男35例，女21 例；年齡66～90 歲，平均年齡（71.2±4.1）歲；肺部感染時(shí)間2～5 d，平均肺部感染時(shí)間（2.5±0.2）d；基礎(chǔ)疾病:冠心病38 例，高血壓13 例，風(fēng)濕性心臟病5 例；NYHA 分級(jí):Ⅱ級(jí)23 例，Ⅲ級(jí)20 例，Ⅳ級(jí)13 例。觀(guān)察組患者中男33 例，女23 例；年齡65～89 歲，平均年齡（72.5±4.8）歲；肺部感染時(shí)間2～5 d，平均肺部感染時(shí)間（2.6±0.3）d；基礎(chǔ)疾病:冠心病36 例，高血壓14 例，風(fēng)濕性心臟病6 例；NYHA 分級(jí):Ⅱ級(jí)21 例，Ⅲ級(jí)19 例，Ⅳ級(jí)16 例。對(duì)照組與觀(guān)察組患者性別（χ2=0.213）、年齡（t=1.432）、肺部感染時(shí)間（t=0.122）、冠心病發(fā)生率（χ2=1.542）、高血壓發(fā)生率（χ2=1.132）、風(fēng)濕性心臟病發(fā)生率（χ2=1.615）、NYHA 分級(jí)（Z=0.574）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)合肥市濱湖醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者對(duì)本研究知情并自愿簽署知情同意書(shū)。

1.3 方法 對(duì)照組和觀(guān)察組患者均給予常規(guī)對(duì)癥治療，包括利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管、吸氧、平喘、糾正水電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)支持、限制鈉鹽攝入等。在常規(guī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予CPZ-SBT（深圳立健藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào):20170705）2.0 g+0.9%氯化鈉溶液100 ml 靜脈滴注，2 次/d；觀(guān)察組患者給予CPZ-SBT（用法用量同對(duì)照組）+舒血寧注射液（黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào):1706048）10 ml+5%葡萄糖溶液250 ml 靜脈滴注，2 次/d。兩組患者均連續(xù)治療2 周。

1.4 觀(guān)察指標(biāo) （1）臨床療效，臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn):治愈:臨床癥狀及體征（氣喘、咳嗽、濕啰音等）消失，胸部X 線(xiàn)檢查結(jié)果顯示炎性病灶吸收；顯效:臨床癥狀及體征明顯緩解，胸部X 線(xiàn)檢查結(jié)果顯示炎性病灶大部分吸收，消散面積≥60%；有效:臨床癥狀及體征有所緩解，胸部X 線(xiàn)檢查結(jié)果顯示炎性病灶部分吸收，但消散面積＜60%；無(wú)效:未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或病情加重［7］。（2）記錄兩組患者臨床癥狀體征（氣喘、咳嗽、濕啰音）消失時(shí)間、退熱時(shí)間。（3）記錄兩組患者治療前后呼吸頻率及心率。（4）采用血?dú)夥治鰞x檢測(cè)兩組患者治療前后動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。（5）采用心臟彩超檢測(cè)兩組患者治療前后左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），采用微粒子酶免疫分析法檢測(cè)兩組患者治療前后B 型利鈉肽（BNP）。（6）采用免疫比濁法檢測(cè)兩組患者治療前后降鈣素原（PCT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）。（7）觀(guān)察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括注射部位疼痛、寒戰(zhàn)、惡心、稀便/輕度腹瀉等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，NYHA 分級(jí)、臨床療效為等級(jí)資料，采用秩和檢驗(yàn)；性別、基礎(chǔ)疾病、不良反應(yīng)為計(jì)數(shù)資料，以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；年齡、肺部感染時(shí)間、臨床癥狀及體征消失時(shí)間、退熱時(shí)間、呼吸頻率、心率、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)、心功能指標(biāo)、炎性反應(yīng)指標(biāo)為計(jì)量資料，以表示，采取兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀(guān)察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.231，P=0.029，見(jiàn)表1）。

2.2 兩組患者臨床癥狀及體征消失時(shí)間、退熱時(shí)間比較 與對(duì)照組比較，觀(guān)察組患者氣喘、咳嗽、濕啰音消失時(shí)間及退熱時(shí)間縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

表1 兩組患者臨床療效比較（例）Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 兩組患者臨床癥狀及體征消失時(shí)間、退熱時(shí)間比較（，d）Table 2 Comparison of disappearance time of clinical symptoms and signs，and antifebrile time between the two groups

表2 兩組患者臨床癥狀及體征消失時(shí)間、退熱時(shí)間比較（，d）Table 2 Comparison of disappearance time of clinical symptoms and signs，and antifebrile time between the two groups

組別 例數(shù) 氣喘消失時(shí)間咳嗽消失時(shí)間濕啰音消失時(shí)間退熱時(shí)間對(duì)照組 56 3.5±1.0 6.8±1.9 5.1±1.4 3.3±0.9觀(guān)察組 56 2.0±0.7 4.9±1.2 3.8±0.8 2.3±0.7 t 值 8.775 6.528 6.071 6.375 P 值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 兩組患者治療前后呼吸頻率、心率比較 對(duì)照組與觀(guān)察組患者治療前呼吸頻率及心率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組比較，觀(guān)察組患者治療后呼吸頻率、心率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.4 兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 治療前對(duì)照組與觀(guān)察組患者PaO2、PaCO2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組比較，觀(guān)察組患者治療后PaO2升高，PaCO2降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

2.5 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前對(duì)照組與觀(guān)察組患者LVEF、BNP 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組比較，觀(guān)察組患者治療后LVEF 升高，BNP 降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表5）。

2.6 兩組患者治療前后炎性反應(yīng)指標(biāo)比較 治療前對(duì)照組與觀(guān)察組患者PCT、CRP 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組比較，觀(guān)察組患者治療后PCT、CRP 降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表6）。

2.7 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間對(duì)照組患者出現(xiàn)注射部位疼痛1 例，稀便/輕度腹瀉1 例，不良感應(yīng)發(fā)生率為3.6%；觀(guān)察組患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)1 例，惡心1 例，稀便/輕度腹瀉1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.4%。對(duì)照組與觀(guān)察組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000）。

表3 兩組患者治療前后呼吸頻率、心率比較（，次/min）Table 3 Comparison of respiratory rate and heart rate between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后呼吸頻率、心率比較（，次/min）Table 3 Comparison of respiratory rate and heart rate between the two groups before and after treatment

組別 例數(shù) 呼吸頻率 心率治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 56 30.6±5.2 27.7±3.1 96.9±11.3 92.0±10.5觀(guān)察組 56 30.2±4.9 25.4±3.5 97.0±8.2 86.9±7.9 t 值 0.356 3.807 0.043 2.902 P 值 0.723 ＜0.01 0.966 0.005

表4 兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（，mm Hg）Table 4 Comparison of arterial blood-gas analysis results between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（，mm Hg）Table 4 Comparison of arterial blood-gas analysis results between the two groups before and after treatment

注:PaO2=動(dòng)脈血氧分壓，PaCO2=動(dòng)脈血二氧化碳分壓；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù)PaO2 PaCO2治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 56 42.37±8.35 54.56±11.24 66.84±9.48 61.44±9.12觀(guān)察組 56 42.04±8.47 71.27±10.45 67.32±10.24 48.67±8.75 t 值 0.208 8.148 0.257 7.561 P 值 0.836 ＜0.01 0.797 ＜0.01

表5 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較Table 5 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較Table 5 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

注:LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，BNP=B 型利鈉肽

組別 例數(shù)LVEF（%） BNP（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 56 38.22±4.87 42.38±5.20 463.92±41.29 244.57±31.05觀(guān)察組 56 38.05±5.32 48.67±5.73 466.45±38.85 149.58±26.52 t 值 0.176 6.083 0.334 17.408 P 值 0.860 ＜0.01 0.739 ＜0.01

表6 兩組患者治療前后炎性反應(yīng)指標(biāo)比較Table 6 Comparison of index of inflammatory reactions between the two groups before and after treatment

表6 兩組患者治療前后炎性反應(yīng)指標(biāo)比較Table 6 Comparison of index of inflammatory reactions between the two groups before and after treatment

注:PCT=降鈣素原，CRP=C 反應(yīng)蛋白

組別 例數(shù) PCT（μg/L） CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 56 8.04±1.14 1.48±0.38 189.85±37.55 72.34±12.24觀(guān)察組 56 8.15±1.09 0.56±0.22 192.45±32.12 20.38±8.74 t 值 0.522 15.679 0.394 25.853 P 值 0.603 ＜0.01 0.695 ＜0.01

3 討論

CHF 是一類(lèi)復(fù)雜的臨床癥候群，患者由于心肌收縮力明顯下降、心臟與血液循環(huán)失代償而不能滿(mǎn)足機(jī)體正常代謝需求，會(huì)出現(xiàn)心輸出量減少、組織器官灌注不足、運(yùn)動(dòng)耐力下降，臨床表現(xiàn)為呼吸困難及乏力［8-9］。研究表明，CHF 患者會(huì)出現(xiàn)肺水腫與肺淤血，部分患者尤其是老年患者易發(fā)生肺部感染［10-11］。老年CHF 患者因心功能減退、心輸出量減低、支氣管黏膜與腺體生理性萎縮、支氣管黏膜纖毛活動(dòng)降低等而導(dǎo)致黏膜屏障功能減弱，易出現(xiàn)肺淤血并有利于病原菌繁殖，最終導(dǎo)致肺部感染［12］。老年CHF 患者病程長(zhǎng)，易反復(fù)發(fā)作，并發(fā)肺部感染可嚴(yán)重影響肺換氣功能，導(dǎo)致呼吸困難癥狀加重，機(jī)體血氧供應(yīng)減少，進(jìn)一步加劇CHF 病情，導(dǎo)致治療難度增加，心力衰竭較難控制，不利于患者預(yù)后。有研究表明，肺部感染是導(dǎo)致老年CHF 患者死亡的重要原因［13-14］。

研究表明，CHF 并肺部感染患者病原菌主要包括革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌、真菌，其中革蘭陽(yáng)性菌以表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌為主，革蘭陰性菌以肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等為主［10］。CPZ-SBT 是頭孢哌酮鈉（CPZ）和舒巴坦鈉（SBT）的復(fù)合制劑，其中CPZ 主要通過(guò)對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁合成進(jìn)行抑制而發(fā)揮有效的殺菌作用，SBT 可保護(hù)CPZ不被β-內(nèi)酰胺酶水解，能有效提高CPZ 的抗菌作用；CPZSBT 對(duì)革蘭陰性菌及革蘭陽(yáng)性菌均能有效殺滅，在CHF 并肺部感染患者的治療方面應(yīng)用較為廣泛，但當(dāng)CHF 患者感染耐藥銅綠假單胞菌后常造成肺部感染且難以控制，單用CPZSBT 的療效較為有限，因此臨床常通過(guò)聯(lián)合用藥方式以提高治療效果。

舒血寧注射液是由銀杏葉提取物制成的水溶液，有效成分包括黃酮苷類(lèi)與萜類(lèi)內(nèi)酯活性物質(zhì)，如銀杏三酯、銀杏內(nèi)酯、槲皮素、山茶素、苦內(nèi)酯等，其中銀杏三酯具有活血、祛瘀、斂肺、平喘、止痛等功效；銀杏內(nèi)酯具有通經(jīng)活絡(luò)、活血祛瘀功效；槲皮素具有止咳、祛痰、平喘功效；山茶素具有消腫、散瘀、涼血、止血功能；苦內(nèi)酯具有抗炎、保護(hù)心腦血管作用。研究表明，舒血寧注射液可降低血液黏度，對(duì)血小板聚集與血栓形成能起良好的抑制作用，可清除氧自由基、抗氧化，降低毛細(xì)血管通透性并減輕水腫，擴(kuò)張血管并改善組織與血液循環(huán)，減少回心血量并降低肺動(dòng)脈壓，減輕心臟負(fù)荷，緩解肺淤血［15-16］。

有研究表明，舒血寧注射液可有效擴(kuò)張老年CHF 并肺部感染患者血管，改善患者心、肺、腦等重要器官組織的血液循環(huán)，有利于緩解炎癥及痰液排出［17］。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀(guān)察組患者臨床療效較好，氣喘、咳嗽、濕啰音消失時(shí)間及退熱時(shí)間縮短，而對(duì)照組與觀(guān)察組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示與單獨(dú)使用CPZSBT 相比，舒血寧注射液聯(lián)合CPZ-SBT 治療老年CHF 并肺部感染患者的臨床療效較好，可有效縮短患者氣喘、咳嗽等臨床癥狀及體征消失時(shí)間，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者治療后呼吸頻率、心率、PaCO2較對(duì)照組患者降低，PaO2較對(duì)照組患者升高，提示舒血寧注射液聯(lián)合CPZ-SBT 可有效改善老年CHF 并肺部感染患者生命體征及動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)，進(jìn)而改善患者體循環(huán)，提高患者肺通氣與換氣功能，與鄭加輝等［18］研究結(jié)果基本一致。

BNP 主要由心室肌細(xì)胞合成與分泌，具有利尿、利鈉、擴(kuò)血管等作用，能廣泛抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，當(dāng)心室負(fù)荷增大或心肌發(fā)生缺血缺氧時(shí)，心室肌細(xì)胞可大量釋放BNP。研究表明，各類(lèi)心臟病均會(huì)引起心腔壁張力增高，從而造成心力衰竭患者血漿BNP 水平升高［19］。BNP 是目前臨床評(píng)估心力衰竭病情、療效及預(yù)后的常用指標(biāo)，BNP 水平越高表明CHF患者病情越重，預(yù)后越差［20-21］。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀(guān)察組患者治療后BNP 降低，LVEF 升高，表明舒血寧注射液聯(lián)合CPZ-SBT 能有效緩解老年CHF 并肺部感染患者病情，減輕心功能損傷，分析其作用機(jī)制可能與舒血寧注射液可有效減輕再灌注損傷，保護(hù)心肌細(xì)胞有關(guān)［22］，與徐月麗等［23］、賈星等［24］研究結(jié)果基本一致。

PCT 為降鈣素前肽物，對(duì)細(xì)菌感染與非細(xì)菌感染具有一定的鑒別價(jià)值，有利于指導(dǎo)臨床用藥及評(píng)估感染控制效果。CRP 為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，與機(jī)體感染及損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀(guān)察組患者治療后PCT、CRP 降低，表明舒血寧注射液聯(lián)合CPZ-SBT 可有效減輕老年CHF 并肺部感染患者炎性反應(yīng)，這有助于減輕患者心臟負(fù)擔(dān)，促使機(jī)體通過(guò)代償作用而促進(jìn)心功能恢復(fù)，有益于延緩心力衰竭進(jìn)展，分析其原因可能與CPZ-SBT 具有良好的抗菌作用且抗菌譜較廣有關(guān)［25］。

綜上所述，舒血寧注射液聯(lián)合CPZ-SBT 可有效提高老年CHF 并肺部感染患者臨床療效，縮短患者臨床癥狀及體征緩解時(shí)間，改善患者心、肺功能，減輕患者炎性反應(yīng)，且安全性較高，有一定臨床推廣應(yīng)用價(jià)值；但本研究為單中心研究，觀(guān)察時(shí)間較短，樣本量較小，因此結(jié)果結(jié)論仍需擴(kuò)大樣本量或聯(lián)合多中心以進(jìn)一步驗(yàn)證。