布地奈德、特布他林霧化吸入聯(lián)合阿奇霉素序貫療法治療小兒支原體肺炎的臨床療效及其對血清炎性因子、可溶性B7-H3、粒細(xì)胞集落刺激因子水平的影響

孫金平，嚴(yán)進(jìn)霞，瞿劍峰

支原體肺炎是由肺炎支原體感染引起的一種肺部急性炎癥，與病原體及其代謝產(chǎn)物發(fā)生過敏反應(yīng)有關(guān)［1］，主要臨床表現(xiàn)為頑固性劇烈咳嗽。流行病學(xué)調(diào)查研究表明，支原體肺炎發(fā)病率近年呈逐年升高趨勢，且發(fā)病年齡年輕化［2］。目前，臨床針對支原體肺炎主要采用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療，其中紅霉素、阿奇霉素較常用，但紅霉素易使患兒出現(xiàn)腹痛、嘔吐等較嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，難以耐受［3-4］。阿奇霉素序貫療法是近年提出的一種新的治療觀念，指同種藥物不同劑型轉(zhuǎn)換使用［5］。相關(guān)研究表明，阿奇霉素序貫療法具有預(yù)防長期靜脈滴注引起的感染、減輕靜脈推注導(dǎo)致的疼痛、降低費用等優(yōu)點［6］；亦有研究發(fā)現(xiàn)，單獨使用阿奇霉素治療的持續(xù)高熱及并發(fā)菌血癥患兒癥狀緩解較慢，效果較差，且易出現(xiàn)耐藥［7］。布地奈德與特布他林霧化吸入常用于治療支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、肺氣腫等疾病。有研究表明，布地奈德、硫酸特布他林霧化吸入可有效緩解小兒支原體肺炎患兒的臨床癥狀，促進(jìn)體征消失，縮短病程，具有較好效果［8］。炎性細(xì)胞因子指參與炎性反應(yīng)的各種細(xì)胞因子，主要包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）等，其可較好地反映機體炎性反應(yīng)程度［9］?？扇苄訠7-H3（sB7-H3）是一種為T 淋巴細(xì)胞或B 淋巴細(xì)胞完全活化提供共刺激信號的細(xì)胞表面分子及其配體［10］。粒細(xì)胞集落刺激因子（granu1ocytecolony-stimu1ating factor，G-CSF）是一種糖蛋白，主要由內(nèi)毒素、TNF-α、干擾素γ（IFN-γ）等活化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生［11］。相關(guān)研究顯示，支原體肺炎患兒血清sB7-H3、G-CSF 水平較健康人群升高，其血清水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)［12］。本研究旨在觀察布地奈德、特布他林霧化吸入聯(lián)合阿奇霉素序貫療法治療小兒支原體肺炎的臨床療效，并探討其對患兒血清炎性因子及sB7-H3、G-CSF 水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):（1）主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、咳嗽（陣發(fā)性刺激性咳嗽），肺部聽診呼吸音粗或干；（2）頭孢類或青霉素類藥物治療無效；（3）酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測顯示免疫球蛋白M（IgM）和免疫球蛋白G（IgG）抗體陽性；（4）胸部X 線檢查顯示肺部多種形態(tài)浸潤影。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）合并其他病毒或細(xì)菌感染者；（2）有免疫功能缺陷者；（3）合并心、肺、肝、腎功能不全者。

1.2 一般資料 選取2016 年1 月—2018 年1 月南通市通州區(qū)人民醫(yī)院兒科收治的支原體肺炎患兒120 例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組60 例。對照組中男28 例，女32 例；年齡1～13 歲，平均年齡（6.5±1.1）歲；平均身高（92.6±5.1）cm；平均體質(zhì)量（24.7±3.1）kg。觀察組中男31 例，女29 例；年齡6 個月～11 歲，平均年齡（6.2±1.0）歲；平均身高（93.5±4.7）cm；平均體質(zhì)量（24.4±3.7）kg。兩組患兒性別（χ2=0.300）、年齡（t=1.563）、身高（t=1.005）、體質(zhì)量（t=2.086）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)南通市通州區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患兒家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 兩組患兒入院后均予以退熱、補液、止咳化痰、霧化叩背等常規(guī)對癥治療，并注意加強護(hù)理，禁止使用其他抗生素。對照組患兒采用阿奇霉素序貫療法治療，即給予阿奇霉素注射液（商品名:芙琦星，江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20010606）10 mg·kg-1·d-1與5%葡萄糖溶液250 ml 混合靜脈滴注，持續(xù)用藥4 d 后給予阿奇霉素分散片（商品名:阿寧，哈藥集團(tuán)三精制藥諾捷有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20057906）12 mg·kg-1·d-1，頓服，日劑量≤0.5 g，連續(xù)服用 3 d。觀察組患兒在對照組基礎(chǔ)上給予布地奈德、硫酸特布他林霧化吸入治療，即予以吸入用布地奈德混懸液（商品名:普米克令舒，澳大利亞阿斯利康A(chǔ)straZeneca Pty Ltd 生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20090903）0.5 mg+硫酸特布他林（商品名:蘇順，成都華宇制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20010704）2.5 mg+0.9%氯化鈉溶液2 ml 氧氣驅(qū)動霧化吸入，氧流量為6～8 L/min，10～15 min/次，2 次/d，持續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)分為顯效、有效及無效，以患兒治療后體溫恢復(fù)正常，咳嗽、氣喘等臨床癥狀消失，肺部啰音消失，復(fù)查胸部X 線檢查顯示病灶完全吸收為顯效；以患兒治療后咳嗽、氣喘等臨床癥狀有所改善，復(fù)查胸部X線檢查顯示肺門陰影部分吸收為有效；以患兒治療后體溫不下降，臨床癥狀及體征均無好轉(zhuǎn)甚至惡化為無效。

1.4.2 肺功能指標(biāo) 分別于治療前后采用日本CHEST AC-8800 肺功能儀檢測兩組患兒肺功能，包括用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、呼氣峰值流速（PEF），測試儀器由專業(yè)技術(shù)人員進(jìn)行操作。

1.4.3 血清炎性因子及sB7-H3、G-CSF 水平 分別于治療前后采集兩組患兒空腹肘靜脈血約5 ml，3 000 r/min 離心10 min（離心半徑10 cm），取血清，置于-70 ℃環(huán)境中保存待測。采用ELISA 檢測TNF-α、IL-6、IL-8 及sB7-H3、G-CSF 水平，試劑盒均購自上海通蔚生物科技有限公司，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4.4 臨床癥狀及體征消失時間、住院時間 記錄兩組患兒臨床癥狀及體征（包括喘憋、咳嗽、發(fā)熱、肺部啰音、肺部病灶）消失時間、住院時間。

1.4.5 不良反應(yīng) 記錄兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、頭暈、皮疹、皮膚瘙癢等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患兒臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u=2.400，P=0.016，見表1）。

表1 兩組患兒臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 肺功能指標(biāo) 兩組患兒治療前FVC、FEV1、PEF 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組相比，觀察組患兒治療后FVC、FEV1、PEF 升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 血清炎性因子 兩組患兒治療前血清TNF-α、IL-6、IL-8 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組相比，觀察組患兒治療后血清TNF-α、IL-6、IL-8 水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 血清sB7-H3 及G-CSF 水平 兩組患兒治療前血清sB7-H3 及G-CSF 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組相比，觀察組患兒治療后血清sB7-H3 及G-CSF 水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 臨床癥狀及體征消失時間、住院時間 與對照組相比，觀察組患兒喘憋、咳嗽、發(fā)熱、肺部啰音、肺部病灶消失時間及住院時間縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

表2 兩組患兒治療前后FVC、FEV1、PEF 比較Table 2 Comparison of FVC，F(xiàn)EV1 and PEF between the two groups before and after treatment

表2 兩組患兒治療前后FVC、FEV1、PEF 比較Table 2 Comparison of FVC，F(xiàn)EV1 and PEF between the two groups before and after treatment

注:FVC=用力肺活量，F(xiàn)EV1=第1 秒用力呼氣容積，PEF=呼氣峰值流速

組別 例數(shù)FVC（L） FEV1（L） PEF（L/s）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 1.22±0.14 1.31±0.13 1.02±0.11 1.21±0.11 2.36±0.28 2.80±0.27觀察組 60 1.23±0.13 1.38±0.12 1.03±0.12 1.29±0.13 2.38±0.26 2.94±0.28 t 值 0.405 3.065 0.476 3.639 0.405 2.788 P 值 0.686 0.003 0.635 ＜0.05 0.686 0.006

表3 兩組患兒治療前后血清TNF-α、IL-6、IL-8 水平比較（）Table 3 Comparison of serum levels of TNF-α，IL-6 and IL-8 between the two groups before and after treatment

表3 兩組患兒治療前后血清TNF-α、IL-6、IL-8 水平比較（）Table 3 Comparison of serum levels of TNF-α，IL-6 and IL-8 between the two groups before and after treatment

注:TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-6=白介素6，IL-8=白介素8

組別 例數(shù)TNF-α（ng/L） IL-6（μg/L） IL-8（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 54.14±5.11 24.86±4.79 90.38±7.66 46.43±6.26 33.14±4.55 15.86±3.79觀察組 60 53.70±5.08 16.05±.4.45 91.67±7.71 32.50±5.96 32.70±4.75 9.05±3.69 t 值 0.473 10.438 0.919 12.484 0.518 9.972 P 值 0.637 ＜0.05 0.360 ＜0.05 0.605 ＜0.05

表4 兩組患兒治療前后血清sB7-H3 及G-CSF 水平比較（）Table 4 Comparison of serum levels of sB7-H3 and G-CSF between the two groups before and after treatment

表4 兩組患兒治療前后血清sB7-H3 及G-CSF 水平比較（）Table 4 Comparison of serum levels of sB7-H3 and G-CSF between the two groups before and after treatment

注:sB7-H3=可溶性B7-H3，G-CSF=粒細(xì)胞集落刺激因子

組別 例數(shù) sB7-H3（ng/L） G-CSF（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 7.45±1.43 5.91±1.45 11.38±2.66 7.43±2.26觀察組 60 7.56±1.55 3.26±1.32 11.67±2.81 5.50±2.34 t 值 0.404 10.468 0.581 4.595 P 值 0.687 ＜0.05 0.563 ＜0.05

表5 兩組患兒臨床癥狀及體征消失時間、住院時間比較（，d）Table 5 Comparison of disappearance time of clinical symptoms and signs，and hospital stays between the two groups

表5 兩組患兒臨床癥狀及體征消失時間、住院時間比較（，d）Table 5 Comparison of disappearance time of clinical symptoms and signs，and hospital stays between the two groups

組別 例數(shù) 喘憋消失時間咳嗽消失時間發(fā)熱消失時間肺部啰音消失時間肺部病灶消失時間住院時間對照組 60 5.69±1.08 7.83±1.88 4.15±0.69 6.12±1.28 8.46±1.75 11.36±2.26觀察組 60 4.21±1.11 5.43±1.76 3.26±0.62 4.44±1.32 7.21±1.62 8.21±2.14 t 值 7.402 7.219 7.432 7.077 4.060 7.839 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.6 不良反應(yīng) 觀察組患兒治療期間出現(xiàn)頭暈1 例、惡心嘔吐1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.3%；對照組患兒出現(xiàn)頭暈2例、惡心嘔吐1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%；兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.209，P=0.648）。

3 討論

肺炎支原體是一種介于細(xì)菌和病毒之間、兼性厭氧且能獨立存活的最小微生物，主要通過呼吸道傳播，是小兒肺炎及其他呼吸道感染的重要病原菌之一，其致病性可能與病原體及其代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)有關(guān)［13］。肺炎支原體感染患兒主要臨床表現(xiàn)為頑固性劇烈咳嗽，幼兒多表現(xiàn)為呼吸道感染癥狀，學(xué)齡期患兒多表現(xiàn)為肺炎癥狀。目前，臨床主要應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（以紅霉素、阿奇霉素為主）治療支原體肺炎，但紅霉素刺激性強，患兒易出現(xiàn)腹痛、嘔吐等嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，且長期靜脈滴注會導(dǎo)致局部疼痛和血栓性靜脈炎，甚至引發(fā)肝損傷［14］。阿奇霉素序貫療法是指選用t1/2較長且生物利用度較高的口服抗菌制劑代替注射劑繼續(xù)進(jìn)行治療的一種方法，即同種藥物進(jìn)行不同劑型的轉(zhuǎn)換。阿奇霉素的t1/2為70 h 左右，且口服吸收率高，更有利于實施序貫療法；阿奇霉素耐酸性較好，對胃腸道影響較輕，耐受性較高［15］；此外，阿奇霉素作為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，能結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S 亞基上，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用及mRNA 位移而抑制蛋白質(zhì)合成，有效殺滅體內(nèi)支原體［16］，故常用于治療支原體肺炎。

布地奈德是一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，霧化吸入可使藥物快速分散至整個肺部，有效減少組胺等過敏遞質(zhì)的釋放，降低各種炎性細(xì)胞的生物學(xué)作用，進(jìn)而起到抗炎作用；此外，其還可通過抑制炎性細(xì)胞滲出、免疫反應(yīng)及支氣管收縮物質(zhì)的合成和釋放而達(dá)到快速緩解支氣管痙攣、減少氣道黏液分泌的目的［17］。特布他林是一種短效β2-受體激動劑，經(jīng)霧化吸入后可與支氣管上β2受體結(jié)合并舒張氣道平滑肌，降低氣道高反應(yīng)性，減少氣道阻力，有效稀釋氣道內(nèi)產(chǎn)生的黏液，加快黏液清除速度，與布地奈德聯(lián)合使用可增強后者的抗炎作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒臨床療效優(yōu)于對照組，可見布地奈德、硫酸特布他林霧化吸入聯(lián)合阿奇霉素序貫療法治療小兒支原體肺炎療效確切。支原體肺炎患兒肺泡壁存在充血、水腫，氣管黏膜纖毛運動差，因此肺收縮力較弱，不利于痰液的排出，進(jìn)而影響肺通氣功能，因此改善肺功能對疾病轉(zhuǎn)歸意義重大。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組患兒治療后FVC、FEV1、PEF 水平升高，表明布地奈德、特布他林霧化吸入聯(lián)合阿奇霉素序貫療法可有效改善小兒支原體肺炎患兒肺通氣，促進(jìn)肺功能恢復(fù)。肺炎支原體進(jìn)入呼吸道黏膜后，既可作為病原體破壞呼吸道黏膜上皮細(xì)胞，又可作為特異性抗原刺激機體產(chǎn)生特異性IgG 抗體和IgM 抗體，引起氣道變態(tài)反應(yīng)，致使炎性細(xì)胞釋放多種炎性遞質(zhì)及炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-8。TNF-α 是一種單核因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，也是導(dǎo)致炎性反應(yīng)的出現(xiàn)最早、最重要的炎性遞質(zhì)，可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，調(diào)節(jié)其他組織代謝活性并促使其他細(xì)胞因子的合成和釋放；IL-6 具有誘導(dǎo)B 淋巴細(xì)胞分化產(chǎn)生抗體的作用，可誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞活化增殖、分化，是炎性反應(yīng)的促發(fā)劑；IL-8 能刺激、促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒釋放彈性蛋白酶，進(jìn)而損傷內(nèi)皮細(xì)胞，造成臟器功能損傷［18］。

本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組患兒治療后血清TNF-α、IL-6、IL-8 水平降低，表明布地奈德、特布他林霧化吸入聯(lián)合阿奇霉素序貫療法可有效減輕小兒支原體肺炎患兒炎性反應(yīng)。當(dāng)患兒感染肺炎支原體后，體內(nèi)細(xì)胞因子如G-CSF 表達(dá)升高，G-CSF 主要作用于中性粒細(xì)胞系造血細(xì)胞的增殖分化和活化，G-CSF 水平升高提示機體免疫功能異常。相關(guān)研究表明，血清G-CSF 水平與機體感染程度有關(guān)，即G-CSF 水平在機體感染時升高、感染控制后降低［19］，故G-CSF常作為診斷細(xì)菌感染程度的指標(biāo)。B7-H3 屬B7 共刺激分子家族，sB7-H3 是B7-H3 的可溶性表達(dá)形式，其可與細(xì)胞因子相互協(xié)同或拮抗，并共同參與支原體肺炎的致病過程，有報道顯示，sB7-H3 可上調(diào)某些細(xì)胞因子的表達(dá)，與支原體肺炎病程相關(guān)［20］。

本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組患兒治療后血清sB7-H3 及G-CSF 水平降低，可見布地奈德、特布他林霧化吸入聯(lián)合阿奇霉素序貫療法可有效降低小兒支原體肺炎患兒血清G-CSF 及sB7-H3 水平，側(cè)面反映感染得到有效控制。另外，本研究結(jié)果還顯示，與對照組相比，觀察組患兒喘憋、咳嗽、發(fā)熱、肺部啰音、肺部病灶消失時間及住院時間縮短，且兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無統(tǒng)計學(xué)差異，可見布地奈德、特布他林霧化吸入聯(lián)合阿奇霉素序貫療法可縮短小兒支原體肺炎患兒臨床癥狀及體征消失時間、住院時間，且安全性較高，與既往研究結(jié)果一致［21-22］。

綜上所述，布地奈德、特布他林霧化吸入聯(lián)合阿奇霉素序貫療法治療小兒支原體肺炎的臨床療效確切，可有效改善患兒肺功能，降低患兒血清炎性因子、sB7-H3、G-CSF 水平，縮短患兒臨床癥狀及體征消失時間、住院時間，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。