生長分化因子15 與急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后造影劑腎病的關(guān)系研究

管建，姜娟娟，董艷

早期充分、持續(xù)開通梗死相關(guān)血管以恢復(fù)心肌再灌注是治療急性心肌梗死的最佳策略［1］。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）可快速實(shí)現(xiàn)冠狀動脈血運(yùn)重建，具有微創(chuàng)、療效確切、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛用于治療急性心肌梗死［2-3］。但近年來隨著PCI 的開展，造影劑引發(fā)的急性腎損傷即造影劑腎?。–IN）患者數(shù)量隨之增加，已成為院內(nèi)獲得性急性腎損傷的第三大病因［4］。CIN 定義為應(yīng)用造影劑48～72 h 內(nèi)血肌酐（Scr）水平上升44.2 μmol/L 或達(dá)基礎(chǔ)水平的25%，并排除其他引發(fā)急性腎損傷的因素。胱抑素C（CysC）、白介素18、腎損傷分子1 等生物學(xué)標(biāo)志物可早期診斷CIN，但不能降低CIN 發(fā)生率。目前CIN 缺乏切實(shí)有效的治療方法，而探討CIN 的影響因素對術(shù)前患者危險分層、針對性干預(yù)及降低高危人群CIN 發(fā)生率具有重要意義［5-6］。生長分化因子15（GDF-15）是轉(zhuǎn)化生長因子β 超家族的重要成員，正常組織中呈弱表達(dá)，但氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、炎性反應(yīng)和組織損傷可使GDF-15 水平升高，與心力衰竭、急性冠脈綜合征等心血管疾病有關(guān)［7-8］，但GDF-15 能否預(yù)測CIN 發(fā)生目前鮮少報道。本研究旨在觀察GDF-15 與急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014 年6 月—2018 年9 月孝感市第一人民醫(yī)院接受PCI 的急性心肌梗死患者374 例，均符合急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9-10］，并結(jié)合臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖檢查、冠狀動脈造影檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）年齡＞18 歲，性別不限；（2）由同一組醫(yī)師完成PCI，應(yīng)用非離子型造影劑碘克沙醇；（3）病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）妊娠期或哺乳期婦女；（2）合并終末期腎病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤者；（3）近4 周內(nèi)行外科手術(shù)者；（4）合并陳舊性心肌梗死、瓣膜性心臟病、心肌炎、心包炎、嚴(yán)重膿毒癥者；（5）術(shù)中死亡或術(shù)后72 h 自動出院者；（6）術(shù)前伴有心源性休克、低血壓等影響腎功能者。根據(jù)PCI 后CIN 發(fā)生情況將所有患者分為非CIN組（n=317）和CIN組（n=57）。本研究經(jīng)孝感市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者對本研究知情并自愿簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般資料、植入支架情況、造影劑用量及手術(shù)時間 收集所有患者一般資料、植入支架情況（包括植入支架數(shù)、植入支架總長度）、造影劑用量、手術(shù)時間，其中一般資料包括性別、年齡、高血壓發(fā)生情況、糖尿病發(fā)生情況、高脂血癥發(fā)生情況、吸煙史（既往連續(xù)或累積吸煙時間≥6 個月）、飲酒史（既往連續(xù)或累積飲酒時間≥6 個月）、用藥史〔包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、利尿劑、β-受體阻滯劑、他汀類藥物〕、冠狀動脈病變支數(shù)（包括單支、雙支、多支）、圍術(shù)期輔助用藥（包括阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、替羅非班）、血壓、Killip 分級。

1.2.2 Scr、血脂指標(biāo)、GDF-15、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP） 采用貝克曼AU-5800 全自動生化分析儀檢測兩組患者Scr和血脂指標(biāo)（包括總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇）；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測GDF-15；采用美國惠普HP-5500 彩色超聲儀檢測LVEF；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測NT-proBNP，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的影響因素分析采用多因素Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。繪制受試者工作特征曲線（ROC 曲線）以評價GDF-15 對急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的預(yù)測價值。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 CIN 組患者年齡大于非CIN 組，高血壓及糖尿病發(fā)生率、收縮壓、舒張壓、Killip 分級≥Ⅱ級者所占比例、GDF-15、NT-proBNP高于非CIN 組，LVEF 低于非CIN 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別、高脂血癥發(fā)生率、吸煙史、飲酒史、用藥史、冠狀動脈病變支數(shù)、圍術(shù)期輔助用藥、植入支架數(shù)、植入支架總長度、造影劑用量、手術(shù)時間、Scr、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 多因素分析 以CIN 為因變量（賦值:否=0，是=1），以單因素分析有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)為自變量，年 齡（賦 值:＜60 歲=0，60～75 歲=1，＞75 歲=2）、高血壓（賦值:無=0，有=1）、糖尿病（賦值:無=0，有=1）、收縮壓（賦值:＜140 mm Hg=0，≥140 mm Hg=1）、舒張壓（賦值:＜90 mm Hg=0，≥90 mm Hg=1）、Killip 分級（賦值:Ⅰ級=0，≥Ⅱ級=1）、GDF-15（賦值:＜1 203.3 ng/L=0，≥1 203.3 ng/L=1）、LVEF（賦值:＜50%=0，≥50%=1）、NT-proBNP（賦值:＜1 742 ng/L=0，≥1 742 ng/L=1）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡＞75 歲、糖尿病、GDF-15 ≥1 203.3 ng/L、LVEF ≥50%是急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表2）。

表2 急性心肌梗死患者PCI 后CIN 影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of CIN after PCI in patients with AMI

表1 急性心肌梗死患者PCI 后CIN 影響因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis on influencing factors of CIN after PCI in patients with AMI

2.3 預(yù)測價值 繪制ROC 曲線顯示，GDF-15 預(yù)測急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的曲線下面積、最佳截斷值、靈敏度、特異度分別為0.856〔95%CI（0.800，0.911）〕、1 203.3 ng/L、0.754、0.830，見圖1。

3 討論

CIN 指排除其他腎損傷原因的情況下應(yīng)用造影劑48～72 h 內(nèi)發(fā)生的急性腎損傷，是醫(yī)源性急性腎衰竭的常見原因和心臟病患者急性腎衰竭的主要病因，也是冠心病介入治療后全因死亡率和不良事件增加的重要因素［11-13］。CIN 的發(fā)病率在一般人群中約為2%，在腎功能降低、老年人、充血性心力衰竭等高危人群中其發(fā)病率可達(dá)30%［14］。一項包含16 248 例患者的回顧性研究顯示，PCI 后CIN 患者院內(nèi)病死率達(dá)34%，而未發(fā)生CIN 的患者院內(nèi)病死率為7%，因此降低CIN 發(fā)病率對提高患者生存率具有重要意義［15］。近年來隨著Cys C 等生物學(xué)標(biāo)志物在臨床應(yīng)用，CIN 早期診斷率有所提高，但目前尚無特效治療方法，故預(yù)防CIN 發(fā)生較早期診斷更具有臨床意義。

GDF-15 是轉(zhuǎn)化生長因子β 超家族成員，在心臟組織中呈弱表達(dá)，但在活性氧、促炎性因子、模擬缺血、機(jī)械牽拉等病理生理因素刺激下其水平明顯升高［16］。心肌缺血再灌注損傷可促使心肌分泌GDF-15 以對抗心肌缺血再灌注導(dǎo)致的心肌損傷。對未實(shí)現(xiàn)再灌注急性心肌梗死患者尸體樣本的解剖顯示，GDF-15 前體蛋白在梗死區(qū)域明顯上升［17］；而GDF-15 敲除的動物實(shí)驗(yàn)顯示，GDF-15 敲除可增加心肌細(xì)胞凋亡和擴(kuò)大梗死面積［18］。臨床研究顯示，GDF-5 也是預(yù)測急性心肌梗死患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后的指標(biāo)，血清GDF-15 水平升高與急性心肌梗死患者冠狀動脈無復(fù)流、心臟主要不良事件和全因死亡有關(guān)［19-20］。

圖1 GDF-15 預(yù)測急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的ROC 曲線Figure 1 ROC curve for GDF-15 in predicting CIN after PCI in patients with AMI

近年來研究顯示，GDF-15 與腎功能密切相關(guān)，GDF-15 水平與估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）呈負(fù)相關(guān)［21］，慢性腎功能不全患者腎臟局部及血清GDF-15 水平均升高［22］。本研究結(jié)果顯示，CIN 組患者GDF-15 高于非CIN 組，進(jìn)一步行多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，GDF-15 是急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的獨(dú)立影響因素；ROC 曲線顯示，GDF-15 預(yù)測急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的AUC 為0.856，證實(shí)GDF-15 對急性心肌梗死患者PCI 后CIN 具有一定預(yù)測價值；NT-proBNP與急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的發(fā)生無關(guān)，其原因可能與NT-proBNP 僅反映心室肌細(xì)胞受到壓力和容量負(fù)荷及細(xì)胞損傷強(qiáng)度有關(guān)。張敏等［23］研究結(jié)果顯示，GDF-15 在心臟術(shù)后急性腎損傷患者中明顯升高，其對心臟外科術(shù)后相關(guān)急性腎損傷具有一定預(yù)測價值。

綜上所述，急性心肌梗死患者PCI 后發(fā)生CIN 者GDF-15 水平較高，GDF-15 ≥1 203.3 ng/L 是急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的獨(dú)立影響因素，且對急性心肌梗死患者PCI 后CIN 具有一定預(yù)測價值；但GDF-15 水平升高導(dǎo)致CIN 的具體病理生理機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：管建進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)；姜娟娟協(xié)助試驗(yàn)實(shí)施、評估、資料收集；董艷進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

拓展閱讀：

2019-05-30，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）發(fā)表了一篇綜述〔MEHRAN R，DANGAS G D，WEISBORD S D.Contrast-Associated Acute Kidney Injury［J］.N Engl J Med，2019，380：2146-2155.DOI：10.1056/NEJMra1805256〕，闡述了造影劑腎病的最新進(jìn)展，并提出了一些新觀點(diǎn)：（1）對造影劑腎病的一些經(jīng)典危險因素提出了質(zhì)疑，如糖尿病并不是造影劑腎病的獨(dú)立危險因素，糖尿病患者造影劑腎病增加是因?yàn)樘悄虿∧I病所致；（2）對造影劑腎病的血肌酐診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了質(zhì)疑，認(rèn)為造影劑使用后血肌酐的輕微變化并非是腎功能改變引起，可能是由于血流動力學(xué)的不穩(wěn)定和血管的自我調(diào)節(jié)；（3）文章甚至質(zhì)疑了造影劑腎病存在的可能性，有研究指出，無危險因素患者造影劑腎病發(fā)生率與正常對照組間無統(tǒng)計學(xué)意義，且嚴(yán)重造影劑腎病非常少見。