沙格列汀對2型糖尿病患者缺血性腦卒中后認(rèn)知功能的影響

李 森 黃安琪 郭健飛 白 潔 張光珍 王 婷 趙詠梅

(1.聊城市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東聊城 252000； 2.聊城市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東聊城 252000； 3.聊城市人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合兒科重點實驗室，山東聊城 252000； 4.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 神經(jīng)變性病教育部重點實驗室，北京 100053)

卒中后認(rèn)知障礙(post-stroke cognitive impairment, PSCI)是卒中常見的合并癥，不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，而且顯著縮短卒中患者的生存時間，給家庭及社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。其中可干預(yù)因素包括高血壓、2型糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)、代謝綜合征，生活方式如吸煙、飲酒、飲食結(jié)構(gòu)、體力活動等[2]。作為可控制的風(fēng)險因素之一，血糖在卒中后認(rèn)知功能中的影響越來越受到研究者重視。血糖變異率控制不佳可加重卒中后認(rèn)知功能障礙[3]，而過高或過低的血糖對于糖尿病患者本身認(rèn)知功能亦有不利的影響[4]。

研究[5]顯示，缺血性卒中患者卒中后 2 周血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment, VCI)發(fā)生率為 24.5%～ 34.7%，3個月時發(fā)生認(rèn)知障礙的比率為24%～39%。其可能的機制包括缺血損傷直接導(dǎo)致的海馬區(qū)功能受損，空間記憶能力下降，或缺血后神經(jīng)認(rèn)知結(jié)構(gòu)域異常以及神經(jīng)環(huán)路遭受破壞[6]。而合并血糖異常的患者認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險增加，可能與過高的胰島素水平和胰島素抵抗，或者血-腦脊液屏障以及神經(jīng)血管單元的破壞有關(guān)，低血糖反應(yīng)發(fā)生后亦可加速神經(jīng)細(xì)胞死亡和認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展[4]。

平穩(wěn)的血糖控制對于預(yù)防及治療PSCI有重要的作用[2]。研究者[7]使用不同類型降糖藥物發(fā)現(xiàn)，早期二甲雙胍治療可改善糖尿病前期大鼠缺血性卒中后的長期認(rèn)知功能障礙，噻唑烷二酮類藥物在提高胰島素敏感性的同時可減輕神經(jīng)炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激水平，從而減少小鼠卒中模型的神經(jīng)功能損害[8]。近來腸促胰素的使用又給我們提供了新的證據(jù)，作為胰高血糖素樣多肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受體激動劑，艾塞那肽可以重塑糖尿病大鼠中損傷的血-腦脊液屏障，繼而改善其認(rèn)知功能[9]。同樣，另一種口服腸促胰素利格列汀也被證實可以改善老年2型糖尿病患者的輕度認(rèn)知功能障礙[10]。

目前有關(guān)口服腸促胰素類藥物對PSCI影響的報道較少，本研究選取沙格列汀為代表，以合并2型糖尿病的缺血性腦卒中患者為研究對象，追蹤觀察卒中后5個月內(nèi)患者認(rèn)知功能水平的變化情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性研究，選取 2016年2月至2019年2月于山東省聊城市人民醫(yī)院接受治療的 255 例新發(fā)缺血性腦梗死伴2型糖尿病患者為研究對象。其中，男性135例，女性120例 ; 年齡36～ 75 歲，平均年齡(54.83±9.07)歲;糖尿病病程 1.5～11.5 年，平均(7.32±1.56)年。經(jīng)嚴(yán)格篩選后，共計206人納入研究，采用數(shù)字表法隨機將研究對象分為沙格列汀組與非沙格列汀組，沙格列汀組患者101例，接受沙格列汀(阿斯利康公司，美國)和二甲雙胍(施貴寶公司，中美上海)降糖治療，非沙格列汀組105例，接受格列齊特(施維雅公司，法國)和二甲雙胍(施貴寶公司，中美上海)治療。本研究獲該院倫理委員會批準(zhǔn)(批號：LC2018037)，納入患者均知情且簽署同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)參考1999 年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]及全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[12]，確診為急性腦梗死及糖尿病，發(fā)病至住院時間≤ 24 h ; 2)無明顯的智力障礙，無影響認(rèn)知功能的疾病史；3)無明顯視覺、聽覺、語言及肢體活動障礙。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)病前生活不能自理; 2)外傷、感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤患者;3)心、肝、腎等臟器嚴(yán)重功能不全。

1.2 觀察指標(biāo)

1)一般臨床資料收集：包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、收縮壓(systolic blood pressure， SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure， DBP)、受教育程度、糖尿病病程和合并癥。

2)實驗室及影像檢查：受試者均空腹采集靜脈血檢測獲得生化檢查的基線水平資料，包括空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、三酰甘油(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。受試者入院后均采集顱腦磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)影像結(jié)果。

3)認(rèn)知功能評定：采用北京簡易版MoCA量表，主要評估注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算力和定向力?？偡譃?0分，對受教育年限<12年者在原始評分的基礎(chǔ)上加1分作為校正偏倚。以22分為PSCI識別界值，總測試時間約為10～15 min[13]。

4)跟蹤隨訪：兩組患者接受藥物治療的同時，均給予糖尿病飲食及運動管理，每位患者在住院期間每日監(jiān)測4次指尖血糖，平均空腹血糖≤7.0 mmol/L且隨機血糖≤11.1 mmol/L者接受入組。院外自我監(jiān)測血糖至少每日3次，記錄數(shù)據(jù)，當(dāng)血糖低于3.9 mmol/L時記錄為低血糖，出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖反應(yīng)如昏迷或驚厥等癥狀者退出觀察，每周低血糖出現(xiàn)2次以上時退出觀察。受試者入組后進(jìn)行初次MoCA評分，得分≥26分者篩選入組并分別于之后的第1、3、5個月時再次評估MoCA得分。研究人員每周進(jìn)行電話隨訪，追蹤用藥情況及血糖水平，受試者可自愿隨時退出本研究。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

兩組受試者在治療前年齡、性別、受教育程度、糖尿病病程、BMI、HbA1c、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、HDL-C、胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance index, HOMA-IR)等，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表1。

2.2 隨訪數(shù)據(jù)

在為期5個月的臨床觀察中，兩組受試者因失訪、自動撤出或者血糖監(jiān)測不達(dá)標(biāo)而退出研究者共計76例，其中沙格列汀組39例，非沙格列汀組37例。本研究為最大程度減少血糖對認(rèn)知功能的影響，嚴(yán)格要求患者控制血糖水平，減少血糖變異率，發(fā)生一周兩次以上低血糖者剔除出組。最終納入?yún)⑴cCOX回歸分析者共130例，其中沙格列汀組62例，非沙格列汀組68例(圖1)。

2.3 MoCA量表結(jié)果分析

兩組受試者在入組后1、3及5個月時分別進(jìn)行MoCA量表評估，得分<22分者認(rèn)為存在輕度認(rèn)知障礙，標(biāo)記為發(fā)生結(jié)局事件[13]。沙格列汀組患者初入組時，平均MoCA評分為(27.17±3.90)分，在5個月觀察結(jié)束時，共計37位最終出現(xiàn)認(rèn)知障礙，25位未達(dá)結(jié)局事件。非沙格列汀組患者初入組時平均MoCA評分為(26.88±4.12)分，共計50位出現(xiàn)認(rèn)知障礙，18位未達(dá)結(jié)局事件。兩組初始MoCA評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。將基線水平資料進(jìn)行多因素Cox回歸分析提示，是否給予沙格列汀干預(yù)以及初始MoCA分值的大小對結(jié)局事件有顯著影響，其中，沙格列汀干預(yù)的HR值為0.617，95%CI為0.388～0.983，初始MoCA評分對結(jié)局事件的HR值0.817, 95%CI0.718～0.930(表2)。

表1 兩組受試者基線水平資料比較
Tab.1 Comparison of baseline characteristics from two groups

ItemSaxagliptin group(n=101)Non-saxagliptin group(n=105)PAge/a54.23±9.6755.19±10.28> 0.05Male/%54.1057.81> 0.05Education/a12.06±3.8711.95±3.83> 0.05DM history/a7.29±5.208.17±4.25> 0.05BMI/(kg·m-2)24.39±2.3124.11±3.05> 0.05HbA1c/%8.18±2.778.13±2.69> 0.05SBP/mmHg△127.62±9.01128.92±10.18> 0.05DBP/mmHg△84.10±8.2084.54±8.47> 0.05TC/(mmol·L-1)5.16±1.455.51±1.98> 0.05TG/(mmol·L-1)2.34±0.992.10±1.22> 0.05LDL-C/(mmol·L-1)3.37±1.563.28±1.28> 0.05HDL-C/(mmol·L-1)1.10±0.351.16±0.53> 0.05HOMA-IR4.11±1.064.23±1.25> 0.05

△1mmHg=0.133 kPa;DM：diabetes mellitus;BMI:body mass index;HbA1c: glycosylated hemoglobin;SBP: systolic blood pressure;DBP:diastolic blood pressure;TC:total cholesterol;TG:triglyceride;LDL-C:low density lipoprotein-cholesterol;HDL-C:high density lipoprotein-cholesterol;HOMA-IR:homeostasis model assessment-insulin resistance index.

圖1 受試者分組及認(rèn)知功能檢測流程圖Fig.1 Participant flow for cognitive function assessmentMoCA:Montreal Cognitive Assessment;FPG:fasting plasma glucose.

FactorsPHR95% CIAge0.7260.9970.978-1.016Male0.9910.9980.653-1.525Education0.4430.6560.347-0.987DM history0.4670.8710.651-1.179BMI0.8760.9850.763-1.332HbA1c0.7830.9170.715-1.376SBP0.2690.8530.672-1.084TC0.7041.1150.635-1.957TG0.2110.8520.662-1.095LDL-C0.8320.9370.516-1.704MoCA initial score0.002?0.8170.718-0.930Saxagliptin0.042?0.6170.388-0.983

*P<0.05;MoCA:Montreal Cognitive Assessment;DM:diabetes mellitus;BMI: body mass index;HbA1c: glycosylated hemoglobin;SBP: systolic blood pressure;TC: total cholesterol;TG:triglyceride;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol.

3 討論

本研究選取沙格列汀和格列齊特兩種藥物為代表，比較了口服腸促胰素類及經(jīng)典磺脲類降糖藥物對2型糖尿病患者缺血性卒中后認(rèn)知功能的影響，結(jié)果顯示，沙格列汀可減輕患者卒中后認(rèn)知功能障礙水平。

根據(jù)2017年版《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識》[2]，PSCI指在卒中這一臨床事件后6個月內(nèi)出現(xiàn)達(dá)到認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一系列綜合征，研究報道的發(fā)生率因患者所處區(qū)域、人種、診斷標(biāo)準(zhǔn)等不同而存在較大差異，也與評估距卒中的時間、卒中次數(shù)、評估方法相關(guān)[1，2，14]。本研究為單中心、隨機單盲研究，設(shè)計觀察周期5個月，終點事件為MoCA評分22分以下，視為發(fā)生認(rèn)知功能障礙。結(jié)果顯示，沙格列汀組終點事件發(fā)生率59.7%，非沙格列汀組終點事件發(fā)生率73.5%，該結(jié)果符合既往流行病學(xué)調(diào)查水平[2]。若將終點事件設(shè)計為MoCA評分降至18分以下，達(dá)重度認(rèn)知功能障礙的水平，結(jié)果半數(shù)以上患者未能觸及，即存在大量刪失數(shù)據(jù)，結(jié)果未予統(tǒng)計分析。

既往研究[15]表明，受教育水平是影響卒中后認(rèn)知障礙的因素之一。在本研究中受教育年限與最終MoCA評分的相關(guān)性分析未見統(tǒng)計學(xué)意義，然而其危險度比值為0.656，95%CI：0.347～0.987，仍提示隨受教育時長增加，發(fā)生PSCI的風(fēng)險概率逐漸下降。此外，過高的空腹胰島素濃度可以損傷血-腦脊液屏障，影響胰島素往中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運，進(jìn)而減低胰島素受體活性并引發(fā)更重的胰島素抵抗[16]。并且，有學(xué)者[17]認(rèn)為這或許是AD相關(guān)的神經(jīng)退行性變與認(rèn)知功能減退的原因。在本研究中，觀察結(jié)束時兩組受試者空腹胰島素水平和胰島素抵抗指數(shù)均較入組前降低，然而，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示這兩項指標(biāo)并不能完全解釋MoCA評分的差異。

腸促胰素是20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)的一類胃腸激素，主要包括胰高血糖素樣多肽(glucagon-like peptide-1, GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulin otropic polypeptide, GIP)[18]。其中，GLP-1受體激動劑可通過改善胰島β細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島素分泌，延緩腸道排空以及抑制飽食中樞等機制發(fā)揮降糖及減體質(zhì)量的作用。GLP-1半衰期短，80%約在2 min內(nèi)由二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)降解，因此DPP-4抑制劑同樣可起到明確的降糖作用[19]。本研究中，沙格列汀作為一種DPP-4抑制劑，與經(jīng)典的磺脲類藥物格列齊特相比，都發(fā)揮了良好的血糖控制作用，表現(xiàn)在兩組受試者在隨訪結(jié)束時糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計學(xué)意義。并且值得注意的是，非沙格列汀組隨訪過程中發(fā)生低血糖反應(yīng)的受試者比例更多，為排除低血糖所致神經(jīng)細(xì)胞損傷的可能性，兩組所有發(fā)生低血糖反應(yīng)的患者均未納入最終統(tǒng)計分析，更保證了實驗結(jié)果的可信性。

近年來有很多關(guān)于腸促胰素對認(rèn)知功能障礙的作用研究[18-23]。有研究者[20]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)向小鼠注射8周利拉魯肽可顯著改善其學(xué)習(xí)和記憶功能，并有更好的水迷宮評分。另一研究團(tuán)隊[21]則發(fā)現(xiàn)GLP-1類似物可改善高脂喂養(yǎng)小鼠的認(rèn)知功能受損情況。此外，亦有研究[22]證實，GLP-1受體激動劑可以調(diào)控海馬及紋狀體區(qū)域突觸遞質(zhì)釋放，更為重要的一點，它可以阻止體外培養(yǎng)細(xì)胞中Aβ的沉積，這對于延緩阿爾茨海默病的發(fā)展起到重要的作用。而在DPP-4抑制劑方面，Nakaoku等[23]研究者使用微管相關(guān)蛋白(tubulin associated unit, tau)疾病小鼠模型發(fā)現(xiàn)，利格列汀可重塑該模型動物空間參照記憶，并增加腦內(nèi)血流，此過程并未顯著改善tau蛋白磷酸化，因此他們推測利格列汀對小鼠認(rèn)知功能的提升至少部分與腦內(nèi)血流的增加有關(guān)。另一團(tuán)隊的研究支持了這一觀點，Hardigan等[24]提出利格列汀可通過減少內(nèi)皮細(xì)胞中Toll樣受體2(toll-like receptor 2,TLR-2)的表達(dá)而減輕腦血管超敏性，并最終改善大鼠認(rèn)知功能。而從另一角度，Gault等[25]發(fā)現(xiàn)西格列汀可通過減少氧化應(yīng)激反應(yīng)、促進(jìn)神經(jīng)生成而改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶功能。近來國內(nèi)的一項研究[10]報道利格列汀可能通過增高GLP-1、降低Aβ水平、減輕炎性反應(yīng)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，最終改善老年糖尿病患者的認(rèn)知功能，為DPP-4抑制劑在該領(lǐng)域的研究提供了新的證據(jù)?；谝陨涎芯?，筆者推測沙格列汀組患者在卒中后認(rèn)知功能表現(xiàn)更佳的原因可能與GLP-1增多繼而阻止Aβ沉積，或通過減輕氧化應(yīng)激、增加腦內(nèi)血流有關(guān)，但這需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)實驗證實。

作為一項單中心研究，本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)了沙格列汀較傳統(tǒng)磺脲類藥物可更好地改善患者缺血性腦卒中后的認(rèn)知障礙，但缺乏對于機制的深入研究，僅設(shè)計了主要終點事件，對于重度認(rèn)知功能障礙甚至癡呆的探討缺乏有效證據(jù)支持；本研究未進(jìn)一步細(xì)分不同部位、不同面積腦梗死對認(rèn)知功能的影響；將來還需進(jìn)一步擴大樣本數(shù)量，提高研究可重復(fù)性。。

綜上所述，在合并2型糖尿病的缺血性腦卒中患者中，規(guī)律使用沙格列汀可改善卒中后認(rèn)知功能評分，為口服腸促胰素類藥物的應(yīng)用提供了新的思路，也為卒中后認(rèn)知障礙的預(yù)防和治療提供了新的策略。