他克莫司單藥治療特發(fā)性膜性腎病的臨床療效觀察*

陳琪， 閔晶晶， 戴竹泉， 王霄一△

湖州市第一人民醫(yī)院 1腎內(nèi)科, 2神經(jīng)內(nèi)科, 3急診科(浙江湖州 313000)

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人原發(fā)性腎病綜合征的常見(jiàn)病理類(lèi)型，約占原發(fā)性腎小球疾病的9.89%[1]。2014版中國(guó)成人腎病綜合征免疫抑制治療專(zhuān)家共識(shí)推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑以及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制為初始治療方案[2]。雖然上述治療方案緩解率可以達(dá)到70%～80%[3]，但糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期使用導(dǎo)致的不良反應(yīng)不容小覷。為探索非激素治療方案的可行性，本研究采用他克莫司單藥治療14例，以同期糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療組為對(duì)照，對(duì)比分析他克莫司單藥治療和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療的療效及相關(guān)不良反應(yīng)，以期為IMN的非激素治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年1 月至2018 年6月在本院經(jīng)腎活檢病理診斷為膜性腎病(MN)，且排除其他自身免疫性疾病、惡性腫瘤、感染以及藥物等繼發(fā)性因素，確診為IMN 的成人患者46例。其中男28例(60.87%)，女18例(39.13%)。IMN患者年齡(55.696±11.390)歲。46例IMN患者按治療方案分為兩組，分別為治療組(他克莫司單藥治療組)14例，對(duì)照組(糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療組)32例。治療組14例，占比30.43%，對(duì)照組32例，占比69.57%。所有患者均隨訪至少6個(gè)月，數(shù)據(jù)提取時(shí)間點(diǎn)為治療前(基線)，治療3個(gè)月以及治療6個(gè)月。

本研究獲湖州市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并取得所有納入研究的IMN患者的知情同意。兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 治療組給藥方案:他克莫司起始劑量為0.05 mg/(kg·d)，每天早晚2次于餐前1 h口服，服用3 d后檢測(cè)全血藥物濃度，連續(xù)服用6個(gè)月，以后每月定期檢測(cè)全血他克莫司藥物濃度，他克莫司全血谷濃度常規(guī)控制在3～5 μg/L，對(duì)于他克莫司治療1個(gè)月尿蛋白無(wú)緩解的IMN患者，增加他克莫司劑量，使全血他克莫司谷濃度控制在5～8 μg/L，他克莫司最大劑量不超過(guò)0.15 mg/(kg·d)，一旦出現(xiàn)不明原因的Scr升高(20%)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行檢測(cè)濃度。

Scr：血清肌酐；Alb：血清白蛋白；BUN：尿素氮；UA：尿酸；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TG：三酰甘油；TC：膽固醇；Ca：鈣；P：磷；FBG：空腹血糖；WBC：白細(xì)胞

對(duì)照組給藥方案：糖皮質(zhì)激素給藥方案：潑尼松起始口服劑量為0.5 mg/(kg·d)，每天1次于早餐后半小時(shí)服用，至8周后每2周減量5 mg，當(dāng)減至10 mg/d維持。環(huán)磷酰胺給藥方案：環(huán)磷酰胺0.5～0.75 g/m2靜脈滴注，每月1 次，總劑量為7.5～11.5 g，治療時(shí)間為6個(gè)月，若患者出現(xiàn)WBC<3 500個(gè)/mL、感染、肝功能異常等不良反應(yīng)，則暫停靜脈環(huán)磷酰胺沖擊治療，待患者恢復(fù)正常后繼續(xù)沖擊治療，并延長(zhǎng)治療時(shí)間。

1.2.2 觀察指標(biāo)及資料收集 患者的基線資料來(lái)自首次住院的病史，主要統(tǒng)計(jì)分析性別、年齡、24 h尿蛋白定量、血常規(guī)、肝腎糖脂、電解質(zhì)情況。腎穿刺組織行光鏡、免疫熒光和透射電鏡檢查。病理分期參考Ehrenreich 和Churg 的標(biāo)準(zhǔn)分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期[4]。每位患者均統(tǒng)計(jì)入院基線、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月時(shí)24 h尿蛋白定量、血常規(guī)、肝腎糖脂、電解質(zhì)情況。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) (1)完全緩解(complete remission，CR)：24 h 尿蛋白定量<0.3 g，腎功能正常，Alb>35 g/L，尿蛋白定性陰性。(2)部分緩解(partial remission，PR)：24 h 尿蛋白定量>0.3 g，但<3.5 g；或24 h 尿蛋白定量比基線水平下降50%且腎功能穩(wěn)定(血肌酐較基線水平上升<20%)。(3)未緩解(no remission，NR)：24 h尿蛋白定量>3.5 g，且下降幅度小于基線水平的50%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(%)進(jìn)行描述，統(tǒng)計(jì)推斷組間差異用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用描述，研究時(shí)間和分組雙因素的影響用重復(fù)測(cè)量方差分析，組內(nèi)兩兩比較用LSD法，兩組間比較用t檢驗(yàn)分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后緩解率水平對(duì)比 兩組治療后完全緩解率、部分緩解率及未緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 兩組各指標(biāo)交互效應(yīng)檢測(cè)情況 由組內(nèi)、組間、組內(nèi)組間交互效應(yīng)檢測(cè)可得：24 h尿蛋白定量指標(biāo)組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且隨著時(shí)間變化數(shù)值降低；Scr指標(biāo)時(shí)間與分組的交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組隨著時(shí)間變化增大，對(duì)照組隨著時(shí)間變化減??；BUN指標(biāo)組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，時(shí)間與分組的交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組隨著時(shí)間的變化增加幅度大；Alb指標(biāo)兩組組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且隨著時(shí)間變化數(shù)值增加；ALT指標(biāo)兩組組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且隨著時(shí)間變化數(shù)值增加，兩組組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組高于治療組，時(shí)間與分組的交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且對(duì)照組隨著時(shí)間的變化增加幅度大；TC指標(biāo)兩組組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且隨著時(shí)間變化數(shù)值下降。其余組內(nèi)、組間、組內(nèi)組間交互效應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 兩組治療前后各指標(biāo)水平組內(nèi)比較 由LSD法組內(nèi)兩兩比較可得：24 h尿蛋白定量指標(biāo)治療組、對(duì)照組治療6個(gè)月、3個(gè)月時(shí)均顯著低于基線值(P<0.05)；BUN指標(biāo)治療組治療后6個(gè)月顯著高于基線值(P<0.05)，對(duì)照組治療后3個(gè)月顯著高于基線值和治療6個(gè)月值(P<0.05)；ALB指標(biāo)治療組治療6個(gè)月時(shí)和治療3個(gè)月時(shí)顯著高于基線值(P<0.05)，對(duì)照組治療6個(gè)月>治療3個(gè)月>基線值(P<0.05)；ALT指標(biāo)對(duì)照組治療6個(gè)月、3個(gè)月顯著高于基線值(P<0.05)；TC指標(biāo)治療組治療6個(gè)月顯著低于治療3個(gè)月和基線值(P<0.05)，對(duì)照組基線值>治療3個(gè)月>治療6個(gè)月(P<0.05)。其余組間兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后各指標(biāo)水平組間比較 治療3個(gè)月時(shí)，24 h尿蛋白定量、ALB、ALT、TG組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組24 h尿蛋白定量、ALT、TG顯著低于對(duì)照組，Alb顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。治療6個(gè)月時(shí)，ALT、TC、FBG指標(biāo)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組ALT、TC顯著低于對(duì)照組，F(xiàn)BG顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組患者緩解效果比較 例(%)

項(xiàng)目治療組對(duì)照組基線治療3個(gè)月治療6個(gè)月基線治療3個(gè)月治療6個(gè)月尿蛋白定量(g/24 h)5.621±2.6382.376±1.730?1.374±1.056?5.018±2.640 3.172±1.596?▲2.572±2.102?Scr(μmol/L)94.500±33.087112.857±44.438?119.714±55.031?99.156±25.87594.031±23.24491.125±18.250BUN(mmol/L)4.764±1.6136.475±3.5257.691±3.935?6.012±2.1478.520±3.305?6.657±1.571△Alb(g/L)27.243±6.40936.950±7.830?40.079±9.455?25.428±4.33033.191±5.436?▲36.634±6.267?△UA(mmol/L)359.786±92.866428.786±158.293377.571±104.321408.031±142.080395.969±79.084432.938±83.058ALT(U/L)14.143±4.97516.643±9.26215.786±7.31915.813±8.52522.938±8.958?▲23.625±11.083?▲TG(mmol/L)2.381±0.8832.203±0.9482.309±1.1952.484±1.4183.259±1.667▲2.217±1.081TC(mmol/L)8.361±2.6737.231±2.1755.484±1.229?△8.538±2.2837.427±1.549?6.452±1.523?△▲CA(mmol/L)2.174±0.1902.271±0.1512.386±0.189?2.108±0.1122.267±0.141?2.320±0.138?P(mmol/L)1.116±0.2261.059±0.2141.093±0.1781.089±0.1421.089±0.1481.134±0.154FBG(mmol/L)5.504±1.0335.966±1.0755.821±0.7285.796±1.4175.848±2.8815.192±0.808▲WBC(109·L-1)7.393±3.5448.664±5.7838.664±5.6835.594±1.4529.147±2.732?7.525±2.466?△

*與同組基線時(shí)間比較P<0.05； △與同組治療3個(gè)月時(shí)比較P<0.05； ▲與治療組同時(shí)間點(diǎn)比較P<0.05

3 討論

IMN是常見(jiàn)的成人腎病綜合征的原因，一般男性發(fā)病率高于女性[5]，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)IMN發(fā)病率逐年上升趨勢(shì)[6]，且越來(lái)越趨向年輕化[7]。IMN的最常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，腎臟病理學(xué)表現(xiàn)包括增厚光鏡下腎小球基底膜，免疫球蛋白顆粒沉積物(Ig，通常為IgG4)和免疫熒光沿毛細(xì)血管壁的補(bǔ)體(C3)和電子顯微鏡檢查上皮下沉積物。IMN患者的自然病程大致有3種，約1/3在發(fā)病2年內(nèi)可自發(fā)緩解，約1/3患者表現(xiàn)為持續(xù)蛋白尿，但腎功能維持正常，而另外30%～40%患者一般在發(fā)病5～10年進(jìn)展為終末期腎臟病。本病極易繼發(fā)血栓、栓塞性疾病，特別是在持續(xù)極低蛋白臨床表現(xiàn)下，靜脈血栓發(fā)生率可高達(dá)40%[8]。大量證據(jù)支持在IMN患者治療中把耗竭B細(xì)胞作為治療目標(biāo)。2014版中國(guó)成人腎病綜合征免疫抑制治療專(zhuān)家共識(shí)指出：臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的IMN患者，控制血壓、抗凝、調(diào)脂、利尿、低蛋白飲食等保守治療無(wú)效時(shí)，一般單用糖皮質(zhì)激素效果不佳，需同時(shí)聯(lián)合免疫抑制劑治療。初始治療的推薦方案有兩種：糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑(主要指環(huán)磷酰胺)以及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制(包括他克莫司和環(huán)孢素A)，若對(duì)其一初始治療無(wú)效，則可選擇另一種治療方案[2]，其緩解率在70%～80%[3]。

他克莫司屬鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑類(lèi)，是一種強(qiáng)效且高選擇性的免疫抑制劑，分別通過(guò)與他克莫司結(jié)合蛋白和親環(huán)素受體結(jié)合，再與神經(jīng)鈣蛋白結(jié)合抑制其活性，再通過(guò)抑制T細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，影響T細(xì)胞增殖，間接減少B細(xì)胞的活化和抗體的生成，最終發(fā)揮免疫抑制作用。雖然他克莫司聯(lián)合激素治療IMN在臨床上取得了肯定的療效，且他克莫司的不良反應(yīng)遠(yuǎn)小于環(huán)磷酰胺，但是長(zhǎng)期使用大量激素的治療可導(dǎo)致糖尿病、骨質(zhì)疏松、精神異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)。Praga等[9]嘗試單獨(dú)使用他克莫司治療IMN，該研究納入IMN患者48例，其中25例接受他克莫司單藥治療，其6、12、18個(gè)月的緩解率分別為58%、82%、94%。周曉云等[10]對(duì)比他克莫司聯(lián)合ARB以及單用ARB治療IMN患者24例，試驗(yàn)組及對(duì)照組各12例，觀察12個(gè)月，療程結(jié)束時(shí)他克莫司組緩解率91.7%，明顯高于對(duì)照組25%(P<0.05)。在關(guān)于他克莫司在MN中治療的一項(xiàng)隊(duì)列研究[11]中，他克莫司達(dá)到4～8 ng/mL的血藥濃度，共36周時(shí)他克莫司組緩解率達(dá)90%。Ramachandran等[12]采用他克莫司0.1 mg/kg/d治療膜性腎病，觀察1年他克莫司組緩解率高于環(huán)磷酰胺組。但本研究中兩組治療6個(gè)月時(shí)完全緩解率(42.86%vs15.63%)，部分緩解率(42.86%vs53.13%)及未緩解率(14.29%vs31.25%)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮可能與本研究中樣本量較小及觀察時(shí)間較短相關(guān)。本研究中發(fā)現(xiàn)治療組較對(duì)照組在治療6個(gè)月時(shí)24 h尿蛋白定量以及血清Alb差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療3個(gè)月時(shí)治療組24 h尿蛋白定量較對(duì)照組低(P<0.05)，且血清Alb水平較對(duì)照組高(P<0.05)，這表明他克莫司在短時(shí)間內(nèi)(3個(gè)月左右)降低尿蛋白的作用較激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺有一定優(yōu)勢(shì)，這可能與他克莫司可通過(guò)抑制IL-2產(chǎn)生以及抑制NK細(xì)胞活性從而刺激肝細(xì)胞增殖有關(guān)[13]，而另一方面也與環(huán)磷酰胺通常需要到累積劑量才能發(fā)揮免疫抑制作用相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)治療組與對(duì)照組在對(duì)Scr影響方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但是通過(guò)由組內(nèi)、組間、組內(nèi)組間交互效應(yīng)檢測(cè)可知治療組Scr呈上升趨勢(shì)，而對(duì)照組Scr則呈下降趨勢(shì)，考慮與他克莫司的腎毒性相關(guān)[14]，雖然本研究中患者每月定期復(fù)查全血他克莫司濃度，且及時(shí)根據(jù)濃度調(diào)整劑量，但仍可能存在他克莫司濃度過(guò)高的情況，這一定程度上導(dǎo)致了治療組患者的Scr水平呈上升趨勢(shì)。

本研究發(fā)現(xiàn)ALT水平對(duì)照組較治療組治療3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)顯著升高，提示治療組肝損害發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組降低，這也與江羅佳等[15]研究結(jié)果相符，其團(tuán)隊(duì)通過(guò)采用RevMan 5.1軟件對(duì)納入的研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，納入8篇前瞻性研究(包括6篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和2篇隊(duì)列研究)，Meta分析結(jié)果顯示他克莫司組肝功能損傷發(fā)生率低于環(huán)磷酰胺組(P<0.05)；感染、血糖代謝異常、WBC減低等不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究發(fā)現(xiàn)治療3個(gè)月時(shí)對(duì)照組TG水平顯著高于治療組(P<0.05)，而治療6個(gè)月時(shí)TC水平對(duì)照組顯著高于治療組(P<0.05)，證明他克莫司單藥治療在調(diào)控血脂方面較激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺組有一定優(yōu)勢(shì)，這與王林風(fēng)等[16]研究相符，其研究發(fā)現(xiàn)他克莫司聯(lián)合潑尼松治療腎病綜合征患者可有效降低TC、TG水平。有研究報(bào)道高TG血癥可增加足細(xì)胞肌間線蛋白的表達(dá)[17]，提示TG可能通過(guò)加重足細(xì)胞損傷導(dǎo)致 IMN 預(yù)后不佳。本研究發(fā)現(xiàn)治療6個(gè)月時(shí)他克莫司單藥組FBG水平較激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺組升高(P<0.05)，考慮與他克莫司可導(dǎo)致胰島細(xì)胞壞死，胰島細(xì)胞數(shù)量減少，胰島素的分泌降低、胰島素敏感性下降、胰島素抵抗增加相關(guān)[18]。

綜上所述，他克莫司單藥治療IMN作為初始非激素治療方案仍處于探索階段，其短期內(nèi)降低尿蛋白的能力值得肯定，但治療6個(gè)月時(shí)較激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺組優(yōu)勢(shì)不明顯，且其可能增加血糖升高以及腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)，但另一方面其在調(diào)控血脂以及降低肝損害風(fēng)險(xiǎn)方面較激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺組有一定優(yōu)勢(shì)。由于本研究隨訪時(shí)間短、樣本量偏小，故仍需大樣本前瞻性的研究進(jìn)一步闡明他克莫司單藥治療IMN的有效性及安全性，本研究組下一步擬延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，增加治療組入組人數(shù)，進(jìn)一步研究探索他克莫司單藥治療IMN的可行性，并試圖研究確定其總療程時(shí)間以及在復(fù)發(fā)率方面較環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是否有優(yōu)勢(shì)。