常規(guī)療法聯(lián)合低分子肝素、阿司匹林治療孕晚期羊水過少的臨床效果

洪 騰，翟閃閃，許雅娟，柳 蕊，冉利敏，胡璐璐，任利單

羊水過少是產(chǎn)科常見的并發(fā)癥之一，容易導(dǎo)致臍帶受壓、胎兒宮內(nèi)窘迫、羊水胎糞污染，增加剖宮產(chǎn)率和圍產(chǎn)兒病死率，常發(fā)生在妊娠晚期，發(fā)病率約為 0.4%～4.0%［1］。 其發(fā)病機(jī)制尚不明確，母體、胎盤、胎兒等任一因素異常均可影響羊水的循環(huán)［2］。目前常規(guī)的補(bǔ)液方法對疑似胎盤因素所致羊水過少患者的療效欠佳；系胎盤微循環(huán)障礙引起的子癇前期、胎兒生長受限及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等疾病，抗凝治療可改善其預(yù)后。該研究對排除母體和胎兒相關(guān)疾病，對疑似胎盤微循環(huán)障礙的羊水過少患者，給予低分子肝素或低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療，觀察其臨床效果和妊娠結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇 2017年8月—2018年8月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院診斷羊水過少的單胎孕婦 222例，孕 28～34周，年齡 21～40歲，無剖宮產(chǎn)史，患者年齡、孕周、孕次、產(chǎn)次均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性，見表1。各組治療方案均在知情同意的情況下進(jìn)行。

表1 各組孕婦一般資料比較（）

表1 各組孕婦一般資料比較（）

分組 年齡（歲） 孕周（周） 孕次 產(chǎn)次常規(guī)治療組 30.12±3.56 33.15±2.03 2.72±1.15 0.82±0.64低分子肝素組 30.63±3.32 33.17±2.01 3.02±1.18 0.86±0.71聯(lián)合用藥組 30.57±3.32 33.31±2.18 2.97±1.15 0.83±0.70 P值 0.820 0.970 0.752 0.395

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）自愿參與該研究的單胎患者，能夠按要求隨訪。（2）超聲診斷羊水少：B型超聲檢查最大羊水暗區(qū)垂直深度≤20 mm或用羊水指數(shù)法≤80 mm為羊水過少臨界值，≤50 mm為羊水過少的絕對值［1］。（3）排除存在母體及胎兒相關(guān)疾病，疑似胎盤因素的羊水少患者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）患者該次妊娠存在其他妊娠并發(fā)癥（活動(dòng)性出血、急性感染、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限及其他內(nèi)外科疾病等）。（2）胎兒發(fā)育畸形。（3）孕婦口服使用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥者。（4）有抗凝治療禁忌證者。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法和分組 將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者按照入組編號根據(jù)計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)數(shù)字分成三組。常規(guī)治療組72例，給予補(bǔ)充平衡液1000 ml、葡萄糖注射液500 ml、維生素C 3 g。低分子肝素組75例，常規(guī)治療聯(lián)合低分子肝素［法安明（達(dá)肝素鈉注射液，輝瑞制藥）］5000 U，皮下注射，1次/d。 聯(lián)合用藥組75例，常規(guī)治療聯(lián)合低分子肝素［法安明（達(dá)肝素鈉注射液，輝瑞制藥）］5000 U，皮下注射，1次/d及阿司匹林（阿司匹林腸溶片，普華制藥）25 mg，口服，3次/d。低分子肝素用至分娩前12～24 h停藥；阿司匹林均于孕36 W后停藥。

1.2.2 觀察指標(biāo) 觀察三組治療7 d、14 d的治療成功率、臍動(dòng)脈收縮期最大血流速度/舒張期末血流速度（S/D）值、凝血功能，血小板；常規(guī)治療組根據(jù)病情對癥處理，低分子肝素組和聯(lián)合用藥組在對癥處理的基礎(chǔ)上繼續(xù)給予抗凝治療至分娩，定期監(jiān)測各組凝血功能和血小板指標(biāo)；觀察妊娠結(jié)局，包括分娩時(shí)羊水過少發(fā)生率、早產(chǎn)發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率、新生兒出生體重、新生兒窒息率、羊水污染發(fā)生率、產(chǎn)后出血發(fā)生率，治療過程中異常出血者、皮膚出現(xiàn)瘀點(diǎn)或瘀斑、其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)情況。

1.2.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治愈：復(fù)查彩超羊水指數(shù)≥80mm；有效：治療前彩超羊水指數(shù)50～80 mm或羊水指數(shù)由≤50 mm，治療后羊水指數(shù)仍為50～80 mm或增至≥50 mm；無效：復(fù)查彩超羊水指數(shù)≤50 mm，因羊水過少而終止者。有效率指治療后羊水指數(shù)仍在50～80 mm之間者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)性資料采用（）進(jìn)行描述，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和率表示。計(jì)數(shù)資料兩獨(dú)立樣本二分類資料之間的比較采用χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，多個(gè)獨(dú)立樣本有序資料用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組間的兩兩比較采用Bonferroni法并進(jìn)行檢驗(yàn)水準(zhǔn)的調(diào)整，P<0.017（三組之間比較）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果通過比較治療有效率、臍血流（S/D）異常發(fā)生率，觀察各組治療效果。

2.2.1 療效 治療7 d：（1）三組治愈率組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=11.59，P=0.003）；組間比較，低分子肝素組和聯(lián)合用藥組的治愈率高于常規(guī)治療組 （χ2=4.36，P=0.037；χ2=11.40，P=0.001），余組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）三組治療有效率組間比較，聯(lián)合用藥組高于常規(guī)治療組（P=0.008），余組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。治療14 d：（1）三組治愈率組間比較，低分子肝素組和聯(lián)合用藥組高于常規(guī)治療組（χ2=4.19，P=0.041；χ2=15.63，P=0.000），聯(lián)合用藥組高于低分子肝素組（χ2=3.95，P=0.047）；（2）三組有效率組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.012）；組間比較，聯(lián)

合用藥組高于常規(guī)治療組（χ2=8.92，P=0.005），余組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2。

2.2.2 臍血流異常情況 低分子肝素組和聯(lián)合用藥組治療7 d、14 d時(shí)臍血流（S/D）異常發(fā)生率均較前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表2 7 d和14 d的治療效果［例（%）］

表3 臍血流（S/D）［3］異常發(fā)生情況［例（%）］

2.3 用藥安全性評價(jià)根據(jù)各組凝血功能及產(chǎn)后出血發(fā)生率，評價(jià)其用藥安全性。治療7 d三組凝血功能均無差異，治療14 d復(fù)查凝血功能，各組間無明顯差異，均在正常范圍（表4）；各組產(chǎn)后出血發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）（表5）；低分子肝素組、聯(lián)合用藥組分別有5例、9例出現(xiàn)注射部位出現(xiàn)瘀點(diǎn)瘀斑，但并無出現(xiàn)皮下血腫或皮膚壞死，不影響繼續(xù)治療，三組均未發(fā)生牙齦出血、鼻衄、血小板減少等情況。

2.4 妊娠結(jié)局（1）分娩時(shí)各組羊水過少的發(fā)生率：聯(lián)合用藥組分娩時(shí)羊水過少的發(fā)生率低于常規(guī)治療組（P=0.011），余組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。（2）剖宮產(chǎn)率：聯(lián)合用藥組剖宮產(chǎn)率低于常規(guī)治療組（χ2=7.52，P=0.006），余組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。（3）新生兒體重：三組新生兒體重組間比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）；兩兩比較，聯(lián)合用藥組高于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（4）早產(chǎn)的發(fā)生率：聯(lián)合用藥組早產(chǎn)發(fā)生率低于常規(guī)治療組 （χ2=6.40，P=0.011），余組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 （5）三組新生兒窒息率和羊水污染發(fā)生率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表5。

3 討論

羊水少屬于孕婦妊娠期比較常見的一種并發(fā)癥，是胎兒在宮內(nèi)危險(xiǎn)的重要信號，可致胎兒畸形和胎兒窘迫以及羊水胎糞污染等，能夠增加孕婦的剖宮產(chǎn)率和圍生兒的發(fā)病率以及死亡率［4］。羊水過少的圍產(chǎn)兒死亡率高達(dá)88%［1］，早期發(fā)現(xiàn)并且積極治療是非常關(guān)鍵的。

表4 各組孕婦在治療7 d及治療14 d的凝血功能情況

表5 妊娠結(jié)局情況

孕晚期羊水少的發(fā)病原因目前尚不完全清楚，常見的發(fā)病原因?yàn)樘夯?，胎盤功能下降，使用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥，孕婦脫水等［5］。目前羊水少的治療方法主要有單純飲水法、靜脈輸液法及羊膜腔灌注法等［6］。羊水少合并胎盤功能低下通過單純飲水法和靜脈輸液法治療，臨床效果欠佳。羊膜腔灌注法雖可以快速增加羊水量，但操作要求嚴(yán)格，易導(dǎo)致羊膜腔感染、羊水栓塞、早產(chǎn)等并發(fā)癥，亦不能從病因上治療，且因有創(chuàng)操作大部分患者不接受此方法［7］，該研究排除了母體及胎兒因素引起的羊水少，考慮存在胎盤因素，此類患者往往因?yàn)樽訉m螺旋動(dòng)脈或絨毛血管微小血栓形成、胎盤血液灌注量減少和胎兒胎盤功能降低所致，針對此類患者，抗凝治療可改善胎盤微循環(huán)，增加胎盤血液灌注，提高羊水生成。

目前國內(nèi)外研究低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療羊水少的報(bào)道較少，但兩者聯(lián)合應(yīng)用在子癇前期、胎兒生長受限及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效已被證實(shí)［8-10］，阿司匹林和低分子肝素的抗凝作用環(huán)節(jié)不同，前者是使血小板的環(huán)氧合酶（即前列腺素合成酶）乙酰化，抑制環(huán)內(nèi)過氧化物的生成，減少血栓素A2的生成，從而抑制血小板聚集，減少血栓形成；后者主要阻斷x因子的活化，阻止纖維蛋白凝塊的形成，兩者聯(lián)合應(yīng)用，可以增加抗凝療效，抑制胎盤微血栓形成，改善胎盤的循環(huán)，起到治療作用。該研究結(jié)果顯示，低分子肝素聯(lián)合阿司匹林組和低分子肝素組7 d和14 d治愈率高于常規(guī)治療組，且聯(lián)合用藥組效果優(yōu)于低分子肝素組，說明抗凝治療可提高治療效果，而低分子肝素聯(lián)合阿司匹林用藥，可增強(qiáng)其抗凝作用，治療效果更佳，且兩者聯(lián)合用藥可減少藥物用藥劑量，減少其不良反應(yīng)。

羊水少有時(shí)合并有臍動(dòng)脈S/D值異常，妊娠晚期臍動(dòng)脈S/D值測定可反映胎盤的血流動(dòng)力學(xué)改變。該研究中治療7 d與治療14 d的各組臍血流異常發(fā)生率，除A組外，均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，治療14 d效果優(yōu)于治療7 d，延長抗凝治療時(shí)間可提高患者的治療效果，但兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與觀察治療時(shí)間短或樣本量小有關(guān)。該研究結(jié)果顯示，低分子肝素組和低分子肝素聯(lián)合阿司匹林組在改善臍血流（S/D）療效均優(yōu)于常規(guī)治療組，但兩者比較無明顯差異，均可用于臍血流（S/D）異常的治療。

羊水過少嚴(yán)重影響圍產(chǎn)兒預(yù)后，通過提高分娩時(shí)羊水量，可改善妊娠結(jié)局。國內(nèi)研究［11-12］顯示低分子肝素治療羊水少患者可改善妊娠結(jié)局，降低新生兒窒息，降低剖宮產(chǎn)率。該研究結(jié)果顯示低分子肝素聯(lián)合阿司匹林組剖宮產(chǎn)率和新生兒窒息率均低于常規(guī)治療組，說明抗凝治療提高了羊水量，可降低宮壁對胎盤、胎兒的直接作用，降低胎兒窘迫發(fā)生率，可降低新生兒窒息率，同時(shí)降低了手術(shù)分娩概率。羊水過少是導(dǎo)致羊水少患者剖宮產(chǎn)率增加的主要原因，另一方面羊水量增加也可增加患者陰道分娩的信心，積極治療羊水少的同時(shí)與患者充分溝通在安全情況下增加自然分娩率。

羊水少可導(dǎo)致胎兒缺血缺氧，影響其生長發(fā)育，導(dǎo)致胎兒低體重，該研究中抗凝治療各組均較常規(guī)治療組新生兒體重高，可能與常規(guī)治療組早產(chǎn)的發(fā)生率最高有關(guān)，亦可能與抗凝治療改善胎盤循環(huán)，增加胎兒供血供氧及營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，促進(jìn)胎兒生長有關(guān)［13］。由于羊水過少，羊水的緩沖作用減弱，宮縮時(shí)臍帶受壓的機(jī)會增大，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧引起胎兒窘迫，發(fā)生的羊水污染率增高，Colan等［14］報(bào)道羊水過少病例中羊水污染的發(fā)生率為29.1%，該研究結(jié)果顯示各組羊水污染發(fā)生率比較無明顯差異，平均發(fā)生率13.96%，低于上述報(bào)道。對于羊水少患者給予抗凝治療，可改善胎兒缺血缺氧，增加新生兒體重，但在改善羊水污染方面作用不明顯。

用藥安全性是圍孕期比較關(guān)注的，研究顯示［15］低分子肝素進(jìn)行治療時(shí)不通過胎盤，對胎兒沒有毒性和致畸性等不良反應(yīng)。美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）在妊娠期間抗血栓藥物應(yīng)用指南中推薦低分子肝素用量為 5000 U，皮下注射，1 次/d［16］，該研究給予低分子肝素5000 U，皮下注射，1次/d，用至分娩前 12～24 h 停藥。 Taffetas等［14］研究發(fā)現(xiàn)妊娠婦女使用小劑量阿司匹林，妊娠期及分娩（陰道分娩或剖宮產(chǎn)）時(shí)均未發(fā)生異常出血。妊娠期使用阿司匹林的關(guān)鍵在于控制在小劑量，有效發(fā)揮其生理作用，而不導(dǎo)致異常出血。該組患者采用阿司匹林，25 mg，口服，3次/d，均于孕36 W后停藥。研究顯示［17］，妊娠早期使用阿司匹林可能使胎兒先天性心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加，在妊娠中晚期服用阿司匹林（<150 mg/d）對產(chǎn)婦和胎兒都安全，并不增加先天畸形發(fā)生率，哺乳期使用阿司匹林對新生兒不會造成不良影響。該研究中各組均孕晚期使用，治療過程中，定期監(jiān)測凝血功能正常，低分子肝素組、聯(lián)合用藥組有幾例患者出現(xiàn)注射部位出現(xiàn)瘀點(diǎn)瘀斑，但并無出現(xiàn)皮下血腫或皮膚壞死，不影響繼續(xù)治療，各組均未出現(xiàn)牙齦出血、鼻衄等異常出血情況，抗凝治療的產(chǎn)后出血發(fā)生率較常規(guī)治療無增加。對于存在胎盤因素的晚孕期羊水少的孕婦，給予抗凝治療，可有效提高治療效果，改善妊娠結(jié)局，且不增加產(chǎn)后出血發(fā)生率，安全可靠。

綜上所述，羊水少是孕晚期常見的并發(fā)癥，羊水過少，緩沖作用減弱，宮縮時(shí)臍帶受壓的機(jī)會增大，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧引起胎兒窘迫，顯著增加圍生兒的發(fā)病率及死亡率。晚孕期排除了母體和胎兒相關(guān)因素羊水少患者，考慮存在胎盤因素，抗凝治療可有效改善胎盤循環(huán)，增加羊水生成量，低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療效果更佳，且抗凝治療過程中不增加產(chǎn)后出血發(fā)生率，對胎兒安全，可改善妊娠結(jié)局。