膽管腔內(nèi)聯(lián)合瘤體內(nèi)植入125I粒子治療不可切除胰頭癌

胡小四，龐 青，劉會春，周 磊，金 浩，王 勇，滿忠然

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院肝膽外科，安徽 蚌埠 233004)

圖1 患者男，62歲，125I組 A.術前CT示腫瘤上部包繞肝總動脈(箭)，無法進行根治性切除； B.于DSA引導下行膽管腔內(nèi)置入SEMS+125I粒子膽管腔內(nèi)植入術； C.瘤體內(nèi)植入125I粒子后第2天復查CT，見125I粒子分布在瘤體內(nèi)； D.術后3個月復查CT，粒子間瘤體組織明顯萎縮 (箭示SEMS及粒子所在)

胰腺癌是高度惡性腫瘤，發(fā)病率呈上升趨勢[1]，且起病隱匿，多數(shù)患者就診時已失去根治性手術機會[2]；胰頭癌(pancreatic head carcinoma, PHC)易侵犯鄰近血管及臟器，切除更為困難，未經(jīng)有效治療的PHC患者平均生存時間僅約3～4個月[3]。腹腔鏡姑息性手術(palliative surgery， PS)是治療部分不可切除PHC的主要方法，但術后易出現(xiàn)膽瘺、吻合口出血等并發(fā)癥。125I粒子膽管腔內(nèi)照射能抑制甚至阻止腫瘤在腔內(nèi)生長，延長膽管支架通暢時間[4]，但125I粒子有效半徑較小，單純膽管腔內(nèi)照射不能取得最佳治療效果。本研究探討膽管腔內(nèi)聯(lián)合瘤體內(nèi)植入125I粒子治療不可切除PHC的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月—2018年6月我院收治的72例PHC患者。納入標準：①術前接受穿刺活檢病理證實PHC(導管腺癌)，且無法接受根治性手術切除；②未接受其他相關治療；③預計存活時間>3個月。排除標準：①存在如凝血功能障礙、大量腹腔積液等治療禁忌證；②術后失訪或隨訪資料不完整。根據(jù)治療方法分為PS組和125I組。PS組35例，男16例，女19例，年齡37～76歲，平均(62.6±9.0)歲，TNM分期為ⅡA期6例、ⅡB期8例、Ⅲ期21例，腫瘤最大徑(33.89±6.23)mm，糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9， CA19-9)為(719.37±390.95)ng/ml；125I組37例，男20例，女17例，年齡43～89歲，平均(70.7±9.6)歲，TNM分期為ⅡA期7例、ⅡB期5例、Ⅲ期25例，腫瘤最大徑(36.11±6.44)mm，CA19-9為(460.28±62.86)ng/ml。

1.2 儀器與方法 采用GM Innova 3100型DSA機、ALKOA-1700 DV彩色超聲診斷儀(3.5～5.0 MHz變頻探頭)為引導設備。125I粒子(北京原子高科股份有限公司)初始劑量11.1～37.0 MBq，半衰期59.43天，施源導管為P型管。

對125I組患者進行膽管腔內(nèi)聯(lián)合瘤體內(nèi)植入125I粒子治療(圖1)，具體方法參照文獻[5]。術前1周于超聲引導下施行膽管引流，之后在DSA引導下將自膨式金屬支架(self-expanding metallic stent， SEMS)置入膽管，同期或分期放入P型管及125I粒子；P型管外端固定于皮膚，主管封閉，側(cè)管外接引流袋并于術后3天封閉。125I粒子植入后2～3天，先進行超聲掃查明確進針途徑，規(guī)劃粒子的布局及數(shù)量；之后于超聲引導下進行穿刺，待穿刺針進入瘤體內(nèi)、拔出針芯回抽無血后，將1顆125I粒子植入外套管內(nèi)，并通過針芯推送至瘤體內(nèi)，每次退針約1 cm，依次釋放，每個針道植入粒子2～3顆，針道間距約1.5 cm。完成植入后復查超聲，核查粒子分布情況。術后2 h及12 h復查血清淀粉酶，次日晨復查血常規(guī)、生化常規(guī)，并輔以預防感染、止血、抑酸等處理。術后第2天復查腹部CT，觀察是否有出血及積液，并視情況給予對癥處理。因125I粒子半衰期約為59.43天，故植入粒子6個月后視為失效，更換P型管及粒子，將廢管及失效粒子送核醫(yī)學科處理。

表1 2組患者術前及術后肝功能指標比較(±s)

表1 2組患者術前及術后肝功能指標比較(±s)

組別ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmmol/L)ALB(g/L)PS組(n=35) 術前159.49±67.17180.00±71.44254.84±81.2932.08±2.83 術后1個月49.00±16.2058.06±20.7334.46±14.5335.95±2.93 術后3個月51.51±18.5562.54±19.0429.38±9.7336.81±2.11 術后6個月69.57±23.5984.03±30.3040.40±11.1534.26±2.33 F值67.24366.83241.29623.082 P值<0.001<0.001<0.001<0.001125I組(n=37) 術前195.22±112.88184.62±94.16233.98±74.3132.93±4.09 術后1個月50.38±28.2454.00±23.4837.08±21.4638.10±2.90? 術后3個月28.76±21.52?29.86±12.55?15.65±21.87?40.77±2.73? 術后6個月32.32±18.46?33.97±16.70?15.75±10.57?40.03±3.32? F值80.98965.379253.2942.484 P值<0.001<0.001<0.001<0.001

注：*：與PS組同時間點比較，P<0.05

對PS組患者施行腹腔鏡雙引流術，手術體位及Trocar布局同腹腔鏡胰十二指腸切除術[6]，探查腹腔并切除膽囊，于距肝門部約1.5 cm處離斷肝總管，遠端縫閉；之后進行胃空腸吻合、膽管空腸吻合及空腸輸入輸出袢側(cè)側(cè)吻合，放置引流管。術后處理同125I組。

1.3 觀察指標 術前及術后1、3、6個月檢測肝功能指標總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)、白蛋白(albumin, ALB)。統(tǒng)計術后1個月內(nèi)2組并發(fā)癥發(fā)生率。根據(jù)語言評價量表(verbal rating scale， VRS)將疼痛程度分為4級[7]，將2級及以上疼痛定義為明顯疼痛，統(tǒng)計2組患者術后1個月內(nèi)明顯疼痛發(fā)生率。隨訪至2018年12月31日或死亡，統(tǒng)計2組患者中位生存時間及截止隨訪終點時的死亡情況。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示。采用獨立樣本t檢驗比較2組患者年齡、腫瘤最大徑及CA19-9。各時間點肝功能指標比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。2組間性別、腫瘤臨床分期比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier(KM)生存曲線及Log-rank檢驗對比兩組預后差異。采用COX回歸方程分析影響PTH患者預后的因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2組患者性別(χ2=0.500，P=0.479)、腫瘤臨床分期(χ2=0.446，P=0.504)及最大徑(t=1.487，P=0.141)、CA19-9(t=2.359，P=0.024)差異均無統(tǒng)計學意義，125I組患者平均年齡大于PS組(t=3.706，P<0.05)。2組術前TBIL、ALT、AST及ALB差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。與術前比較，2組術后1、3及6個月時血清ALT、AST及TBIL水平均降低，ALB水平均升高，且術后3、6個月時125I組變化更顯著(P均<0.05)。見表1。

PS組術后1個月內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率為28.57%(10/35)，包括膽瘺6例、消化道出血2例、胃排空障礙2例；125I組為21.62%(8/37)，其中胰腺炎或血清淀粉酶升高4例、膽道感染2例、十二指腸梗阻2例；組間差異無統(tǒng)計學意義(2=0.463，P=0.496)。PS組術后1個月內(nèi)明顯疼痛發(fā)生率為60.00%(21/35)，125I組為5.41%(2/37)，組間差異有統(tǒng)計學意義(2=24.659，P<0.001)。

術后隨訪時間4～17個月，PS組患者中位生存時間為9個月(8～10個月)，125I組為11個月(9～12個月)，組間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.157，P=0.041)。截止隨訪終點，PS組死亡20例，死因包括肝臟和/或其他遠處轉(zhuǎn)移13例、繼發(fā)感染3例、惡液質(zhì)2例、多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome， MODS)2例；125I組死亡24例，死因包括肝臟和/或其他遠處轉(zhuǎn)移15例、繼發(fā)感染4例、惡液質(zhì)2例、MODS 3例，未發(fā)生明確腸管放射性損傷等并發(fā)癥及相關死亡；組間差異無統(tǒng)計學意義(2=0.834，P=0.361)。COX回歸分析結果顯示，CA19-9[風險比(hazard ratio,HR)=8.326，95%CI(1.132,61.261)，P=0.037]、ALB[HR=2.289，95%CI(1.028,5.097)，P=0.043]是影響PTH患者預后的危險因素。

3 討論

目前根治性手術是治療PHC的最佳方式，但僅約10%～20%患者可獲得手術機會，且伴隨較高的并發(fā)癥發(fā)生率[8]。對于不可切除PHC，治療關鍵是解除梗阻、提高患者生活質(zhì)量并延長其生命[9]，但伴隨腫瘤進展，常會出現(xiàn)膽管梗阻和十二指腸梗阻癥狀，解除梗阻及恢復經(jīng)口進食成為治療重點，而PS是解決上述問題的常用外科手段[10]。以腹腔鏡進行手術可減輕患者創(chuàng)傷，提高生活質(zhì)量且不增加并發(fā)癥[11]，但PS創(chuàng)傷較大，術后易出現(xiàn)膽腸吻合口狹窄、膽瘺、吻合口出血等并發(fā)癥，且不能顯著改善疼痛等癥狀，總體療效欠佳。

膽管腔內(nèi)植入125I粒子可抑制甚至阻止腫瘤在腔內(nèi)生長，延長膽管支架通暢時間[4]；但125I粒子有效半徑較小，單純腔內(nèi)照射不能達到最佳治療效果。研究[4]證實，膽管內(nèi)置入SEMS后，腔內(nèi)植入125I粒子可使晚期膽管癌患者獲益，與PS相比，治療PHC同樣有效[12]。瘤體內(nèi)植入125I粒子治療胰腺癌的效果已獲得肯定[13]。本研究對125I組患者于膽管內(nèi)置入SEMS后植入125I粒子，并聯(lián)合瘤體內(nèi)植入125I粒子治療PHC，對PS組患者則給予常規(guī)腹腔鏡雙引流術進行治療，結果顯示術后2組患者肝功能均獲改善，提示兩種方法均能有效解除膽管梗阻。

PHC患者常因腫瘤壓迫或腹腔神經(jīng)叢侵犯而出現(xiàn)劇烈腰背部或腹部疼痛，導致其精神壓抑及生活質(zhì)量降低[14]。125I粒子可使瘤體縮小而減輕壓迫，并可阻斷腹腔神經(jīng)傳導進而止痛[15]。本研究中，125I組患者較PS組術后1個月內(nèi)明顯疼痛發(fā)生率顯著降低，證實了其緩解疼痛的有效性。對于貼近膽管壁且被血管包圍的腫瘤，利用膽管與胰頭的解剖關系，聯(lián)合粒子腔內(nèi)途徑照射，可減少植入瘤體的粒子數(shù)，以最大限度地保障治療效果及其安全性，且可根據(jù)腫瘤進展情況及時行再次粒子補充植入或更新，使治療的時效性更優(yōu)。術后隨訪結果顯示，本研究125I組患者的中位生存時間大于PS組，2組死亡率差異無統(tǒng)計學意義，且125I組未發(fā)生明確的腸管放射性損傷等并發(fā)癥及相關死亡，提示膽管腔內(nèi)聯(lián)合瘤體內(nèi)植入125I粒子對于改善患者預后的效果優(yōu)于PS。COX分析提示，術前CA19-9及ALB是影響PHC患者預后的主要危險因素。術前較高的CA19-9及較低的ALB往往提示患者身體狀況較差，導致其無法耐受手術治療。對于高齡或身體狀況較差者，125I粒子治療無疑是更佳選擇。

本研究的局限性：①為單中心回顧性研究，樣本量較??；②受條件限制，未能開展125I粒子治療PHC的劑量-時間學研究。

綜上所述，膽管腔內(nèi)聯(lián)合瘤體內(nèi)植入125I粒子可有效緩解不可切除PHC患者膽管梗阻癥狀，且具有更佳的緩解疼痛及延長生存期效果，為治療晚期PHC患者提供了新的選擇。