促性腺激素釋放素類似物聯(lián)合重組人生長激素治療青春期特發(fā)性矮小女童的療效分析

李云

摘要：目的：探討促性腺激素釋放素類似物（GnRHa）聯(lián)合重組人生長激素（rhGH）治療青春期特發(fā)性矮小女童的療效。方法：選取本院2015.10-2018.02期間收治的45例青春期特發(fā)性矮小女童，將其劃為三組，各15例。即A組患兒使用GnRHa聯(lián)合rhGH治療，B組患兒使用GnRHa單藥治療，C組患兒使用rhGH單藥治療，比較各組患兒治療效果。結(jié)果：給藥6個月時，1、A、B組患兒子宮容積、卵巢容積顯著降低，C組患兒子宮卵巢容積則呈現(xiàn)增加狀態(tài)。2、各組患兒生長速率（GV）、骨齡/實(shí)際年齡（BA/CA）、預(yù)測身高（PAH）的變化：①BA/CA：A組、B組與C組相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。②GV：A組、C組與B組相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。③ PAH：A組與B組、C組相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。結(jié)論：針對青春期特發(fā)性矮小女童而言，GnRHa聯(lián)合rhGH治療模式，可在抑制第二性征發(fā)育的同時，延遲骨骺閉合，改善其成人預(yù)測身高，但對成年終身高的改善有待進(jìn)一步觀察。

關(guān)鍵詞：促性腺技術(shù)釋放素類似物;重組人生長激素;青春期特發(fā)性矮小;效果

身材矮小是一種嚴(yán)重影響人生活和工作的內(nèi)分泌疾病，特發(fā)性矮小癥（ISS）是兒童矮小最常見的一種類型，是指身高低于同種族、同性別、同年齡的平均值2個標(biāo)準(zhǔn)差（SD），并除外系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、營養(yǎng)或染色體異常，除外軀體畸形、小于胎齡兒，除外已知導(dǎo)致矮小的疾病。由此可知，ISS是包含病因不明的矮小癥在內(nèi)的一種描述性分類，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，而進(jìn)入青春期因?yàn)樾约に氐膮⑴c，影響身高增長的因素增多，個體差異大，影響因素多，治療上爭議也多。

因此，選取本院2015.10-2018.02期間收治的45例青春期特發(fā)性矮小女童，探討促性腺激素釋放素類似物聯(lián)合重組人生長激素治療青春期特發(fā)性矮小女童的療效。詳細(xì)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 基本資料

選取本院2015.10-2018.02期間收治的45例青春期特發(fā)性矮小女童，將其劃為三組，各15例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①已開始第二性征發(fā)育的女孩，乳房B2及以上，BA<12歲。②生長激素激發(fā)試驗(yàn)GH峰值>10ug/L。③身高低于同種族、同年齡、同性別平均身高-2SD，或按骨齡的身高標(biāo)準(zhǔn)差在-2SD以下，或預(yù)測成年終身高<-2SD。④除外染色體疾病、各系統(tǒng)器質(zhì)性疾病、內(nèi)分泌代謝等已知病因。

1.2 方法

A組患兒使用GnRHa聯(lián)合rhGH治療，B組患兒使用GnRHa單藥治療，C組患兒使用rhGH單藥治療。GnRHa選用達(dá)菲林（益普生法國生物技術(shù)公司），初始劑量為100ug/kg，每月1次，肌肉注射，給藥3個月后可依據(jù)患兒自身情況酌情減量，維持劑量60-80ug/kg，每月1次，肌肉注射;而rhGH選用賽增（長春金賽藥業(yè)有限公司），初始劑量為0.15IU/kg/d，睡前皮下注射，維持劑量為0.18-0.20IU/kg/d。持續(xù)給藥12個月[1-2]。

1.3 評價指標(biāo)

療程12個月，每3個復(fù)查一次，記錄患兒身高、體重、第二性征變化，依據(jù)2013年生長激素臨床規(guī)范應(yīng)用建議要求，監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)，肝功能、甲狀腺功能、空腹血糖及胰島素、IGF-1，同時監(jiān)測子宮卵巢B超及性腺系列，依據(jù)患兒情況酌情增加項(xiàng)目，每6個月復(fù)查骨齡一次。比較三組BA、GV、PAH;身高測量采用同一量具，由同一人測量[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 20.0對本研究數(shù)據(jù)加以處理，即計(jì)量資料以 表示，組間數(shù)據(jù)施行t檢驗(yàn)。P<0.05時，各數(shù)據(jù)比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒基本數(shù)據(jù)表

A組患兒中，CV中位數(shù)為10.2歲，BA中位數(shù)為11.1歲，PAH中位數(shù)為149.1cm。B組患兒中，CA中位數(shù)為10.3歲，BA中位數(shù)為11.4歲，PAH中位數(shù)為149.4cm。C組患兒中，CA中位數(shù)為10.2歲，BA中位數(shù)為11.2歲，PAH中位數(shù)為149.0cm。即各組患兒各數(shù)據(jù)比較不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 子宮卵巢變化

給藥6個月時，A組患兒子宮容積由（3.1±1.0）ml縮小至（1.8±0.3）ml，卵巢容積則由（1.6±0.46）ml降至（0.8±0.15）ml;B組患兒子宮容積由（3.2±1.2）ml縮小至（2.7±0.27）ml，卵巢容積則由（1.5±0.24）ml降至（1.4±0.32）ml。C組患兒子宮容積由（3.1±0.8）ml增加至（3.5±0.34）ml，卵巢容積則由（1.6±0.30）ml增加至（1.8±0.45）ml。

2.3 生長速率、預(yù)測身高等指標(biāo)變化

①BA/CA：A組、B組與C組相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。②GV：A組、C組與B組相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。③ PAH：A組與B組、C組相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。詳見表1。

3 討論

矮小癥的各種病因中，特發(fā)性矮小約占60-80%，目前將體質(zhì)性青春期發(fā)育遲緩、家族性矮身材均歸于特發(fā)性矮小范疇[4]。特發(fā)性矮小癥患者因青春期前生長速率偏低，基礎(chǔ)身高矮小，進(jìn)入青春期后又沒有追趕性生長加速，導(dǎo)致預(yù)測成人身高矮小。矮小患者多內(nèi)心自卑，缺乏與人溝通、交流等社會活動，嚴(yán)重者影響患者的身心健康。

因?yàn)榍啻浩谑莾和^渡到成年的階段，身高增長除了受垂體-IGF-1軸影響外，還有垂體-性腺軸的影響，是生長增長的第二個高峰，同時第二性征開始出現(xiàn)，機(jī)體在此階段獲取的身

高是總身高的15-20%。目前常用的治療特發(fā)性矮小的藥物是rhGH，可改善患兒生長速度，不會導(dǎo)致兒童的青春期發(fā)育和骨齡成熟，但因?yàn)榍啻浩谏L時間有限，難以達(dá)到理想的治療目的。GnRHa作為治療性早熟的常見藥物，可通過抑制性腺軸性腺激素合成、骨成熟加速，延長骨骼生長期，從而改善PAH，但GnRHa的應(yīng)用同時會抑制生長加速，減緩生長速率，進(jìn)而可能影響成年終身高 ^[5]。根據(jù)全國兒童內(nèi)分泌學(xué)組的“中樞性（真性）性早熟診治指南”，女孩骨齡大于11.5歲，GnRHa屬于慎用，骨齡大于12.5歲或初潮后，GnRHa屬于不宜使用范圍^[6]。有研究證明，對已進(jìn)入青春發(fā)育初期的ISS和小于胎齡兒（SGA）患兒采用GnRHa聯(lián)合rhGH治療能有效促進(jìn)近期生長速率，明顯改善PAH，其療效明顯優(yōu)于單獨(dú)GnRHa治療^[7]。國外也有報(bào)道，對ISS早期青春期女童，rhGH聯(lián)合GnRHa治療是合理的，不但能提高PAH，還可以改善成年終身高^[8]。

而在本研究中，給藥6個月時，A、B組患兒子宮容積、卵巢容積顯著降低，C組患兒子宮卵巢容積則呈現(xiàn)增加狀態(tài)。另外，在患兒生長速率、預(yù)測身高對比中，①BA/CA：A組、B組與C組相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。提示應(yīng)用GnRHa抑制了骨齡增長。②GV：A組、C組與B組相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），雖然A組與C組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但C組生長速率更高，考慮因?yàn)樾约に氐挠绊?。③PAH：三組較治療前PAH均有改善，A組與B組、C組相比，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），B組與C組相比雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但C組PAH較B組增高。治療過程中三組患兒有1例出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛，補(bǔ)充維生素D及鈣劑后好轉(zhuǎn)，2例出現(xiàn)眼瞼浮腫，未處理，自行緩解，余患兒無不良反應(yīng)。

綜上所述，針對青春期特發(fā)性矮小女童而言，通過三組不同治療方式對比，促性腺激素釋放素類似物聯(lián)合人重組生長激素治療模式，可在抑制第二性征發(fā)育的同時，延長骨骺閉合時間，改善其成人預(yù)測身高，但對成年終身高的改善有待進(jìn)一步觀察。

參考文獻(xiàn)：

[1]張莉，劉俊莉，楊柳，等.促性腺激素釋放激素類似物聯(lián)合生長激素治療中樞性性早熟女童療效觀察[J].中國性科學(xué)，2017，26（8）：54-57.

[2]黃飛軒，李立，羅劍平.促性腺激素釋放激素類似物與重組人生長激素聯(lián)合治療小兒特發(fā)性中樞性性早熟的初步研究[J].廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，44（3）：86-88.

[3]李珍，顧承萍，陳飛，等.重組人生長激素對促性腺激素釋放激素類似物治療特發(fā)性中樞性性早熟女孩中生長減速的改善作用[J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2017，24（5）：21-22.

[4]中華醫(yī)學(xué)會兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會.基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議[J].中華兒科雜志，2013，51，（6）：426-431.

[5]郝堯.健脾益腎法聯(lián)合重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥的療效及對血清IGF-1、IGFBP-3表達(dá)的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24（26）：2900-2902.

[6]中醫(yī)學(xué)會兒華科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組.中樞性（真性）性早熟診治指南[J].中華兒科雜志，2007，45（6）：426-427.

[7]滕月春，王偉，董治亞，等.單純促性腺激素釋放激素類似物或聯(lián)合重組人生長激素治療青春期矮小患兒的療效分析[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27（4）：292-293.

[8] van Gool SA，Kamp GA，Visser-van Balen H，et al. Final Height Outcome after Three Years of Growth Hormone and Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Treatment in Short Adolescents with Relatively Early Puberty[J].Clin Endocrinol Metab. 2007;92（4）：1402-1408.