奧利司他綜合干預(yù)對(duì)超重或肥胖型PCOS患者雄激素及糖脂代謝的影響

何富剛 李玲

摘 要：目的：探討奧利司他綜合干預(yù)對(duì)超重或肥胖型多囊卵巢綜合癥（polycysticovarysyndrome，PCOS）患者人體測(cè)量學(xué)、雄激素、糖脂代謝的影響。方法：選取2018年5月至9月于某醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的超重或肥胖型PCOS患者75例，按照就診順序抽取號(hào)碼，隨機(jī)分為兩組，組1：患者50例，用奧利司他加屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）（優(yōu)思悅）綜合干預(yù);組2：患者25例，單用優(yōu)思悅，觀察并比較兩組患者治療前和治療3個(gè)月后人體測(cè)量學(xué)、雄激素、糖脂代謝、肝腎功能指標(biāo)的變量、腰圍、臀圍、BMI均明顯下降，但奧利司他加優(yōu)思悅綜合干預(yù)組降幅均明顯大于單用優(yōu)思悅組（P<0.05）;激素指標(biāo)中兩組的游離睪酮（freetestosterone，F(xiàn)T）、性激素結(jié)合球蛋白（sexhormone-bindingglobulin，SHBG）均明顯改變，但改變的程度組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;糖脂代謝及肝腎功能指標(biāo)均有所變化，變化幅度組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：奧利司他聯(lián)合優(yōu)思悅在改善超重或肥胖型PCOS患者的體質(zhì)量及腰圍方面優(yōu)于單用優(yōu)思悅，為臨床合理用藥選擇提供了依據(jù)。

關(guān)鍵詞：超重或肥胖;多囊卵巢綜合癥;奧利司他;屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）（優(yōu)思悅）

引言：

多囊卵巢綜合征是一種常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病，以高雄激素血癥、慢性無(wú)排卵、卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣鳎R床表現(xiàn)為多毛、痤瘡、不孕、肥胖，可影響5%～20%的育齡婦女，是無(wú)排卵不孕的最常見(jiàn)病因[1]。其遠(yuǎn)期危害主要有妊娠期合并癥、2型糖尿病、心血管疾病及子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。有報(bào)道指出，PCOS可并發(fā)睡眠呼吸暫停、抑郁、非酒精性脂肪肝，是脂肪變性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。超過(guò)50%的PCOS患者出現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)（bodymassindex，BMI）為24.0～27.9kg/m2的超重或BMI≥28kg/m2的肥胖[2]。肥胖尤其是腹型肥胖，是引起胰島素抵抗和高雄激素血癥的原因之一。肥胖增加胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥，從而增加脂肪生成并減少脂肪分解;肥胖使卵泡膜細(xì)胞對(duì)黃體生成素（luteinizinghormone，LH）的刺激敏感、卵巢雄激素分泌增多，加重高雄激素血癥，由于雄激素對(duì)內(nèi)臟脂肪細(xì)胞形態(tài)學(xué)和代謝活性的特殊作用，這種內(nèi)分泌環(huán)境反過(guò)來(lái)作用于脂肪組織的擴(kuò)增，加重腹型肥胖[3]。循環(huán)往復(fù)，加重PCOS患者病情。肥胖和高雄激素血癥對(duì)PCOS患者的卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜容受性均有不良影響，減體質(zhì)量可改善糖脂代謝，降低雄激素濃度，增加受孕率。減體質(zhì)量的方法很多，如生活方式干預(yù)、藥物及手術(shù)治療等，生活方式干預(yù)是一線療法，但單用效果不佳;外科手術(shù)創(chuàng)傷大、費(fèi)用高;一般多首選藥物治療，故選擇合適的藥物意義重大。奧利司他（orlistat）作為目前僅有的獲批為減肥適應(yīng)證藥物，是可逆的胃腸道脂肪酶抑制劑，通過(guò)抑制飲食中三酰甘油的消化，減少脂肪的吸收，從而起到控制體質(zhì)量，改善脂質(zhì)和糖代謝的作用。本研究擬將奧利司他與屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）（優(yōu)思悅，Yaz）聯(lián)合用于超重或肥胖型PCOS患者的治療，觀察對(duì)肥胖PCOS患者雄激素、糖脂代謝、肝腎功能的影響，旨在為臨床合理用藥選擇提供依據(jù)[4]。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2018年5月至9月于某醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的75例超重或肥胖型P-COS患者為研究對(duì)象，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[5]。所有患者均充分知情并簽署知情同意書自愿參加本研究。

1.2診斷及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)

2018年最新版中華醫(yī)學(xué)會(huì)《PCOS中國(guó)診療指南》，參考2003年歐洲生殖和胚胎醫(yī)學(xué)會(huì)與美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)鹿特丹專家會(huì)議推薦的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2超重和肥胖的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)我國(guó)《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南》的定義，BMI=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2），24kg/m2≤BMI<28kg/m2為超重，BMI≥28kg/m2為肥胖。

1.2.3納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）16～40歲育齡期中國(guó)女性;（2）BMI≥24kg/m2，腰圍（waistcircumference，WC）≥80cm的超重或肥胖患者;（3）診斷為PCOS的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入選前3個(gè)月使用過(guò)激素類藥物或進(jìn)行過(guò)促排卵治療;（2）患有生殖性傳播疾病;（3）患有嚴(yán)重的遺傳、軀體疾病或精神心理疾病;（4）一方接觸致畸量的射線、毒物、藥品并處于作用期;（5）子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥;（6）對(duì)所有受試藥物任何一種成分過(guò)敏;（7）藥物禁忌證：①消化性潰瘍或吸收不良綜合征者;②有反復(fù)發(fā)作的膽結(jié)石、腎結(jié)石病史者;③曾被診斷為術(shù)后腸粘連者;④有血栓形成的病史（如：深靜脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、腦血管意外等）;（8）肝功能指標(biāo)超過(guò)正常值2倍以上;（9）惡性腫瘤患者;（10）有胰腺炎病史者;（11）近3個(gè)月內(nèi)接受其他研究藥物者。

1.3研究方法

首先進(jìn)行編號(hào)，為1～75號(hào)，并事先規(guī)定序號(hào)1～50者分到組1，51～75者分到組2，研究者安排就診患者隨機(jī)抽取事先標(biāo)注的號(hào)碼。組1含50例患者，奧利司他加優(yōu)思悅綜合干預(yù);組2含25例患者，單用優(yōu)思悅。兩組患者均在藥物撤退性出血后或月經(jīng)來(lái)潮第5天開(kāi)始服用優(yōu)思悅，1粒/d，連續(xù)服用28d，不停藥繼續(xù)口服下一盒。以及奧利司他膠囊，3次/d，1粒/次，餐中或餐后半小時(shí)內(nèi)口服。所有患者每個(gè)月門診定期復(fù)查，均于治療3個(gè)月后于月經(jīng)周期第2～5天門診復(fù)診。

1.4觀察及測(cè)量指標(biāo)

1.4.1一般指標(biāo)

年齡、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍（hipcircumfer-ence，HC）。

1.4.2血清學(xué)指標(biāo)

治療前于月經(jīng)周期第2～5天或月經(jīng)不規(guī)律者于超聲未見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡時(shí)抽血，治療3個(gè)月后在撤退性出血的第2～5天抽血[6]。患者空腹≥12h，早晨8∶00～10∶00肘靜脈采血，測(cè)量以下指標(biāo)：卵泡刺激素、LH、雌二醇、孕酮、催乳素、總睪酮、游離睪酮、性激素結(jié)合球蛋白、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、空腹胰島素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、尿素氮和肌酐[7]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。通過(guò)Kolmogorov-Smirnov對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，通過(guò)Leneve檢驗(yàn)方差齊性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1治療前、后人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)比較

雖然治療前兩組各項(xiàng)指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍有一定差距。因此，以各組治療前、后的差值大小來(lái)衡量治療的效果。結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，兩組患者的體質(zhì)量、腰圍、臀圍、BMI均明顯下降，但治療前、后差值比較，組1降幅均明顯大于組2（P<0.05）。

2.2治療前、后性激素變化比較

同樣以各組治療前、后的差值大小來(lái)衡量治療的效果。結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，組1的P大幅度降低，組2較穩(wěn)定，其他指標(biāo)如LH、E2、FT、SHBG兩組均有明顯變化，但改變的程度組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3治療前、后糖脂代謝指標(biāo)比較

觀察治療前、后的差值可知，兩組治療3個(gè)月后糖脂代謝指標(biāo)均有所變化，且變化規(guī)律一致，變化幅度組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.4治療前、后對(duì)肝腎功能影響的比較

觀察治療前、后的差值可知，兩組治療3個(gè)月后肝腎功能指標(biāo)均有所變化，且變化規(guī)律一致，變化幅度組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

肥胖是PCOS的主要危險(xiǎn)因素，兩者之間存在多種潛在機(jī)制。

（接404頁(yè)）

（轉(zhuǎn)405頁(yè)）

減重可有效改善患者的臨床表現(xiàn)、降低雄激素濃度、恢復(fù)排卵，減少遠(yuǎn)期合并癥的發(fā)生。

臨床上常使用復(fù)方口服避孕藥降低PCOS患者雄激素濃度，如屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）（優(yōu)思悅），屈螺酮有較強(qiáng)的孕激素活性，且有抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素的作用;炔雌醇可使肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白增多，降低血中游離睪酮的活性。然而它不能減少腹部脂肪的堆積，不能改善胰島素抵抗，并可能導(dǎo)致遠(yuǎn)期的代謝紊亂如糖耐量異常、血脂異常及心血管疾病。

奧利司他是一種非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的減肥藥物，妊娠分級(jí)為B級(jí)，具有良好的安全性，可長(zhǎng)期應(yīng)用。因其很少被機(jī)體吸收入血，故沒(méi)有明顯的全身不良反應(yīng)。其有明確的減輕體質(zhì)量及改善腹型肥胖的效果，同時(shí)具有降血糖、血脂、血壓、膽固醇及改善胰島素抵抗的作用。奧利司他聯(lián)合飲食控制較單純飲食控制而言，能夠明顯降低肥胖PCOS患者的體質(zhì)量及高雄激素血癥，但其聯(lián)合優(yōu)思悅綜合干預(yù)對(duì)肥胖PCOS患者的影響目前研究不多。

本研究中，雖然治療前兩組各項(xiàng)指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍有一定差距。因此，以各組治療前后的差值大小來(lái)衡量治療的效果。結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，兩組的體質(zhì)量、腰圍、臀圍、BMI均明顯下降，但治療前后差值比較，組1降幅均明顯大于組2（P<0.05）。體質(zhì)量增加常被認(rèn)為是激素類避孕藥的不良反應(yīng)，實(shí)際上現(xiàn)有的研究證據(jù)不足以確定該類藥物對(duì)體質(zhì)量的影響，本研究也印證了這一點(diǎn)，且提示聯(lián)合應(yīng)用奧利司他減重效果更佳。

就激素濃度而言，同樣以各組治療前、后的差值大小來(lái)衡量治療的效果。治療3個(gè)月后，組1的P大幅度降低，組2較穩(wěn)定;其他指標(biāo)如FT兩組均明顯下降，SHBG兩組均明顯升高，但改變的程度組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。SHBG在肝臟中合成，雄激素濃度升高下調(diào)SHBG的合成，治療后兩組SHBG均明顯升高，故雄激素濃度下降。奧利司他是一種全身吸收很少的減肥藥物，對(duì)卵巢無(wú)直接影響，對(duì)性激素的影響與體質(zhì)量降低有關(guān)。以往的研究也表明奧利司他可明顯降低PCOS患者雄激素濃度。

觀察治療前、后的差值可知，兩組治療3個(gè)月后，糖脂代謝指標(biāo)均有所變化，且變化規(guī)律一致，變化幅度組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。其中治療后兩組HDL-C升高及LDL-C下降明顯，說(shuō)明兩種治療方案均對(duì)血脂代謝有益。奧利司他具有降低總膽固醇的療效，可有效改善異常脂代謝水平，與以往研究結(jié)果一致。

筆者進(jìn)行安全性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療3個(gè)月后肝、腎功能指標(biāo)均有所變化，且變化規(guī)律一致，變化幅度組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組治療方案均對(duì)肝、腎功能無(wú)影響。

結(jié)束語(yǔ)：

目前研究已顯示，復(fù)方口服避孕藥可增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，這取決于雌激素劑量和孕激素類型，本研究所用優(yōu)思悅為目前國(guó)內(nèi)雌激素含量最低的復(fù)方口服避孕藥，未發(fā)生靜脈血栓等嚴(yán)重不良事件。本研究表明，奧利司他聯(lián)合優(yōu)思悅治療超重或肥胖型PCOS患者，在降低體質(zhì)量和BMI、減少腰圍及臀圍方面優(yōu)于單用優(yōu)思悅，為臨床合理用藥選擇提供了依據(jù)。

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