影響腦卒中后骨骼健康的相關(guān)因素研究進(jìn)展

何麗瑤 譚波濤 虞樂華 蔣瑋

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，重慶 400010

我國是腦卒中大國，脆性骨折作為卒中后的一項(xiàng)嚴(yán)重的并發(fā)癥，可導(dǎo)致患者致殘率、致死率的升高，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量與康復(fù)效果。由于臨床醫(yī)生重視不足，卒中后骨折時(shí)有發(fā)生，已成為不可忽視的臨床問題。本文擬從腦卒中后骨折高發(fā)的原因及影響卒中患者骨骼健康的相關(guān)主要因素這兩方面入手，嘗試闡述腦卒中與骨折之間的聯(lián)系，為今后的臨床工作提供借鑒和參考。

1 腦卒中患者發(fā)生骨折的流行病學(xué)調(diào)查

報(bào)道指出，腦卒中后骨折的80%以上是由跌倒引起的，最常見于髖部[2,3]，且偏癱側(cè)與健側(cè)骨折幾率無明顯差異[4]。在對13項(xiàng)隊(duì)列研究中的512214例卒中患者和22559例髖部骨折患者進(jìn)行薈萃研究后發(fā)現(xiàn)，約5%的卒中后患者在出院隨訪期間發(fā)生了髖部骨折，其髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)較性別及年齡匹配人群相比高1.5倍以上，且出院時(shí)間越長，患者年齡越大，髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)越高，女性髖部骨折率明顯高于男性[5]。瑞典的一項(xiàng)全國性的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，9%的腦卒中患者在出院后平均2.54年出現(xiàn)了骨折，骨折風(fēng)險(xiǎn)最高的時(shí)間是在出院后的第一年[6]。另研究結(jié)果提示，卒中后2年內(nèi)骨折率為5.7%[7]，在愛爾蘭，5.4%的患者在卒中后2年內(nèi)發(fā)生骨折[8]。回顧性研究結(jié)果表明，卒中后3～5年因跌倒而再入院的患者達(dá)到峰值，在這類患者中有60%會發(fā)生骨折[9]。因此，卒中后骨折的發(fā)生已成為不可忽視的臨床問題，值得廣泛關(guān)注。

2 腦血管疾病與骨骼健康之間的聯(lián)系

雖然腦卒中可見于任何年齡段的人群，但僅有1/4的腦卒中發(fā)生在65歲以下[10]，隨著年齡增長，腦卒中的發(fā)生率隨之增高。J?rgensen等[11]對腦梗死急性期患者的骨密度進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，患骨質(zhì)疏松的老年女性較同齡健康女性有更高的可能性發(fā)生腦卒中，表明腦卒中與骨質(zhì)疏松之間可能存在諸多共同危險(xiǎn)因素。腦卒中往往發(fā)生于腦動脈硬化的基礎(chǔ)上，而動脈硬化的發(fā)生發(fā)展在病理機(jī)制上與骨質(zhì)疏松有許多共同點(diǎn)[12]。年齡、血脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、高血壓、高同型半胱氨酸血癥、肥胖以及不良生活方式不僅可導(dǎo)致動脈硬化，也可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[13]。血清低密度脂蛋白升高及高密度脂蛋白降低不但參與動脈硬化過程，也與骨密度降低有關(guān)[14]。血清中的氧化脂質(zhì)與膠原蛋白-1、骨結(jié)合蛋白、骨橋蛋白、骨保護(hù)素等一同調(diào)節(jié)骨礦化過程，同時(shí)作用于循環(huán)系統(tǒng)，所以機(jī)體血管及骨骼健康之間存在緊密的聯(lián)系，這種聯(lián)系是機(jī)體的固有狀態(tài)，與年齡增長無關(guān)[15-17]。維生素D在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的1, 25(OH)2D3，活性的1, 25(OH)2D3對人體正常骨礦平衡和骨形成起到重要的調(diào)節(jié)作用，另一方面，維生素D對血管內(nèi)皮有保護(hù)作用，可以維持血管順應(yīng)性及柔軟度，有延緩動脈粥樣硬化的作用[18]。根據(jù)香港的一項(xiàng)大型回顧性研究調(diào)查，維生素D缺乏可導(dǎo)致缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加[19]，推測維生素D缺乏可能為骨質(zhì)疏松及腦卒中的共同危險(xiǎn)因素。

3 卒中后骨折

卒中后意外跌倒以及骨質(zhì)疏松被認(rèn)為是卒中后骨折的兩大主因[20]。所以正確評估卒中患者的跌倒風(fēng)險(xiǎn)及骨密度是后續(xù)預(yù)防患者骨折的基礎(chǔ)。世界衛(wèi)生組織推薦使用骨折風(fēng)險(xiǎn)評估軟件來評估10年內(nèi)可能發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)，已經(jīng)發(fā)生的脆性骨折、雙親髖部骨折病史、吸煙、每日攝入酒精、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及其他導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的因素都被認(rèn)為是增加骨折風(fēng)險(xiǎn)的因素[21]，目前該軟件被世界各國家和地區(qū)廣泛應(yīng)用[22]。此外，與骨轉(zhuǎn)換相關(guān)的生化標(biāo)記物也可用于評估骨骼健康和骨折風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 卒中后跌倒

跌倒是指在意識水平清醒的狀態(tài)下，患者跌落至地面或更低的平面的意外事件。卒中后人群的跌倒風(fēng)險(xiǎn)為同齡健康人群的2倍[23]。既往研究結(jié)果顯示，卒中后跌倒事件有2/3發(fā)生在住院期間，且有3/4的跌倒事件發(fā)生在出院后6個(gè)月內(nèi)。跌倒后即使不出現(xiàn)骨折，也會導(dǎo)致患者康復(fù)信心下降及自主活動意愿減少，最終影響下肢功能、平衡功能及認(rèn)知功能的恢復(fù)[24]。

故評估跌倒風(fēng)險(xiǎn)的綜合指標(biāo)對于預(yù)測卒中后骨折的可能性至關(guān)重要。目前研究得最多的跌倒風(fēng)險(xiǎn)篩查工具為圣托馬斯風(fēng)險(xiǎn)評估工具(STRATIFY)，其被用于對老年人群的跌倒風(fēng)險(xiǎn)評估，證明具有91%的敏感性和60%的特異性[20]，但由于未考慮卒中后患者的具體功能障礙等因素，故當(dāng)其用于評估此類患者時(shí)缺乏敏感性[25]。Nyberg等[26]在對135例老年卒中患者進(jìn)行研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一種將患者分為低、中、高危組的跌倒預(yù)測指標(biāo)，該研究認(rèn)為男性、ADL得分低，尿失禁，雙側(cè)肢體功能障礙，姿勢不穩(wěn)，偏盲，利尿劑、抗抑郁藥或鎮(zhèn)靜藥物的使用為跌倒風(fēng)險(xiǎn)增高的因素。新近研究認(rèn)為，認(rèn)知功能障礙及精神心理方面的問題也會增加卒中后跌倒的風(fēng)險(xiǎn)[27]。總的來說，卒中后患者跌倒的原因復(fù)雜，其機(jī)制涉及平衡功能，步態(tài)、肌力、認(rèn)知功能、心理等方面，所以需使用多維評估來計(jì)算卒中患者的跌倒風(fēng)險(xiǎn)，綜合考量，以提高預(yù)測精度[28]。

3.2 卒中后骨質(zhì)疏松

除了評估跌倒風(fēng)險(xiǎn)之外，及早發(fā)現(xiàn)卒中后骨質(zhì)疏松并干預(yù)，能有效降低卒中后骨折的發(fā)生率。美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組建議年齡>65歲的女性及年齡>70歲的男性都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行X線吸收測定法(DXA)掃描以確定骨質(zhì)疏松[29]。Haddaway等[30]認(rèn)為，卒中后骨質(zhì)疏松與骨轉(zhuǎn)換相關(guān)聯(lián)，其臨床研究結(jié)果顯示，60歲以上的腦卒中患者相較健康同齡人呈現(xiàn)為骨吸收時(shí)間提前。同樣，老年女性的骨轉(zhuǎn)換的活躍程度與髖關(guān)節(jié)和正常側(cè)的骨密度呈負(fù)相關(guān)，而過低的骨密度可能導(dǎo)致骨折的結(jié)局。血清生物標(biāo)志物，如骨鈣素(OC)，骨堿性磷酸酶、可溶性CD14、SHBG、B2MG可以反映骨轉(zhuǎn)換的活躍程度[31,32]，這些指標(biāo)聯(lián)合骨密度可以更加準(zhǔn)確地反映卒中后患者骨質(zhì)流失的程度，對早期評估骨質(zhì)疏松有益。

卒中后骨質(zhì)的丟失速度是不均勻的。研究發(fā)現(xiàn)，在卒中后的3個(gè)月左右骨質(zhì)丟失速度達(dá)到最大[33]，且卒中時(shí)間越長，骨質(zhì)流失越嚴(yán)重[34]。體力活動、光照、膳食及用藥情況與卒中后患者的骨骼健康密切相關(guān)。

3.2.1體力活動：卒中后患者常常伴有肢體活動障礙，由此帶來兩個(gè)問題：一方面，制動引起骨形成與骨破壞失衡，骨破壞大于骨形成，加速骨密度的流失[34]，另一方面，體力活動不足導(dǎo)致肌力下降[35]，進(jìn)一步加重功能障礙。Lee等[36]納入了韓國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查調(diào)查的3806名老年人(1951名男子和1855名女性)，使用問卷調(diào)查的方式調(diào)查卒中病史，使用雙能X射線吸收法測量腰椎、全髖、股骨頸骨密度(BMD)，他們發(fā)現(xiàn)，卒中患者骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥患病率較高，髖關(guān)節(jié)和股骨頸部BMD均低于未發(fā)生腦卒中的男性，但在女性，卒中及未卒中組骨密度無明顯差異，該研究認(rèn)為，中等以上強(qiáng)度的運(yùn)動對于預(yù)防卒中后骨質(zhì)疏松有所裨益，而低強(qiáng)度的規(guī)律鍛煉則無此效應(yīng)?？祻?fù)訓(xùn)練不僅僅有益于骨骼健康，還可以促進(jìn)患者神經(jīng)及肢體功能的康復(fù)。新近的系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析結(jié)果顯示，在大鼠模型中，早期康復(fù)有助于縮小病灶腦區(qū)及促進(jìn)肢體功能恢復(fù)，其原因可能為早期康復(fù)增加腦部供血，促進(jìn)血管生成和微血管形成[37,38]。因此，保持一定的活動量不僅對于卒中患者肢體功能恢復(fù)有利，還對卒中患者的骨骼健康十分重要[39,40]。

3.2.2膳食：合理飲食是維持卒中后患者骨骼健康的基礎(chǔ)。目前研究顯示，卒中后患者的總脂肪，碳水化合物，鈣，鎂，鐵，鋅，纖維，葉酸，維生素B1，B2，B3，B6，C和K的攝入量明顯低于每日推薦攝入量[41]。膳食中的維生素D、維生素K、鎂離子、鈣離子含量都可以影響卒中后的骨骼健康，但現(xiàn)有研究結(jié)論不一。既往研究認(rèn)為，低水平的維生素D水平不僅導(dǎo)致骨密度降低，也導(dǎo)致神經(jīng)肌肉功能紊亂，增加跌倒及骨折的風(fēng)險(xiǎn)[42,43]。美國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，卒中后患者的骨質(zhì)疏松及維生素D缺乏較同齡正常人普遍，但維生素D缺乏骨質(zhì)疏松之間無必然聯(lián)系，其原因可能是維生素D缺乏不是唯一導(dǎo)致卒中后骨質(zhì)疏松的因素[44]。其他維生素(例如維生素K)缺乏可導(dǎo)致骨量減少。由于纖維素可能妨礙鈣離子在腸道內(nèi)的吸收[45,46]，因此卒中后患者不宜攝入過多。在蛋白質(zhì)攝入方面，既往研究認(rèn)為卒中后高蛋白飲食會酸化尿液，加速鈣流失[47,48]，但新近研究則證明了蛋白質(zhì)對老年人的骨骼健康有益[49,50]，每日攝入1.0～1.5 g/kg的蛋白質(zhì)可維持體內(nèi)正常的鈣代謝[50]，其機(jī)制可能是攝入的蛋白質(zhì)一方面可以促進(jìn)胰島素樣生長因子1的產(chǎn)生，從而抑制甲狀旁腺激素，另一方面又刺激肌肉蛋白質(zhì)合成而使骨骼健康受益[51]。與通常認(rèn)知不同的是，增加飲食中的鈣攝入量并不會對骨密度產(chǎn)生明顯的有益作用，其原因可能為額外補(bǔ)充的鈣劑最終并不能到達(dá)骨骼并成骨[52,53]。

3.2.3日照：日曬促進(jìn)人體合成的維生素D占維生素D來源總量的至少80%[54]，由于卒中患者行動不便，大部分患者缺乏戶外活動和陽光照射，因此維生素D的缺乏比較流行。英國的一項(xiàng)研究已證實(shí)，接受每周3次，每次45 min的劑量的光照可使南亞人種血清25(OH)D濃度達(dá)到25 ng/L[56]，這是維持骨骼正常鈣、磷代謝的最低濃度。一項(xiàng)Meta分析[56]納入了129名卒中后患者，發(fā)現(xiàn)陽光照射可使腦卒中患者髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低77%，同時(shí)，維生素D作為一種神經(jīng)甾體，可誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子的表達(dá)，對維持神經(jīng)功能穩(wěn)定及修復(fù)其損傷有積極作用[57]，故骨折后患者應(yīng)當(dāng)盡量創(chuàng)造條件，保證每周一定的戶外活動時(shí)間以及充足的光照。若沒有條件接受充足光照的患者，建議每日補(bǔ)充維生素D400～800IU/d較為合適，過量補(bǔ)充維生素D的有益效應(yīng)目前尚缺乏證據(jù)[58]。

3.2.4用藥：腦卒中患者常用藥物如抗抑郁藥、抗癲癇藥、穩(wěn)定斑塊類藥物都可能影響骨骼健康。加拿大一項(xiàng)多中心的前瞻性隨機(jī)對照研究結(jié)果表明，骨折事件和使用抗抑郁藥物之間存在關(guān)聯(lián)[59]。納入6645名受試對象中，有192名(2.9%)在入組時(shí)正在使用SSRI和/或5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，經(jīng)過10年的研究隨訪發(fā)現(xiàn)，SSRI/SNRI的使用與脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(HE=1.88; 95%CI：1.48～2.39)。抗抑郁藥，特別是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)可增加卒中后的骨折風(fēng)險(xiǎn)[60]。抗癲癇藥物對成骨細(xì)胞有直接抑制作用[61]，除此之外，其抑制肝細(xì)胞CYP450系統(tǒng)，促使維生素D加速分解為缺乏活性的產(chǎn)物，最終影響骨骼的鈣、磷代謝[62]。Salimipour等[63]的研究結(jié)果證實(shí)了抗癲癇藥物的長期運(yùn)用可使脊柱、肋骨骨密度顯著降低；一項(xiàng)基于15792 人的Meta分析結(jié)果提示，長期使用抗癲癇藥的患者，其骨折風(fēng)險(xiǎn)增加了2～3倍[64]。與之相反的是，他汀類藥物和雙膦酸鹽類藥物對骨骼可以起到保護(hù)作用，其機(jī)制為二者通過抑制甲羥戊酸途徑減低骨吸收，調(diào)節(jié)骨代謝[65]。

綜上所述, 腦卒中后的骨質(zhì)疏松、骨折風(fēng)險(xiǎn)不容小覷。卒中患者的飲食、制動、缺乏陽光以及藥物的使用等都對其骨骼健康產(chǎn)生了一定的影響。正確認(rèn)識卒中后的骨骼健康問題，及時(shí)干預(yù)和有效的康復(fù)訓(xùn)練都能有效緩解病情，促進(jìn)患者的全面康復(fù)。