FGF21、PPAR及CREB在骨質(zhì)疏松癥中的研究進(jìn)展

黃圣婷 吳斌 關(guān)雅心

骨質(zhì)疏松癥（Oteoporosis，OP）是一種表現(xiàn)為骨量顯著降低，骨微結(jié)構(gòu)遭到破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易骨折等特征的全身性骨科疾?。ㄊ澜缧l(wèi)生組織，WHO）。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院（NIH）在2001年提出的觀點(diǎn)，關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的描述，主要特征包括骨強(qiáng)度降低、骨折發(fā)生幾率增加兩點(diǎn)，這類骨骼系統(tǒng)疾病中，骨強(qiáng)度反映了骨骼的兩個(gè)主要方面，一方面是骨礦密度，另一方面則是骨質(zhì)量。該病可沒有特定的發(fā)病人群和發(fā)病年齡，但是，絕經(jīng)后婦女和老年男性更為顯著。骨質(zhì)疏松癥最需要注意的嚴(yán)重并發(fā)癥就是骨折，輕度外力作用下，骨折即可發(fā)生，相關(guān)調(diào)查顯示，≥60歲老年骨質(zhì)疏松患者骨折發(fā)生率為12%，癥狀較輕者，活動(dòng)受限，生活質(zhì)量下降，病情嚴(yán)重患者須臥床，長(zhǎng)期休養(yǎng)，并在臥床期間容易引發(fā)墜積性肺炎、褥瘡，甚至心腦血管疾病，危害身心健康，也給家庭和社會(huì)帶來巨大負(fù)擔(dān)。骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制目前并未完全闡明，廣為認(rèn)可的是與鈣磷代謝失調(diào)、激素紊亂、活性維生素D攝入的減少有關(guān) [1]。近年來，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)代謝受到細(xì)胞因子及激素的共同調(diào)控。本文就FGF21、PPAR及CREB與骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)述。

1 FGF21

1.1. FGF21的表達(dá)及作用

人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）是新發(fā)現(xiàn)的成纖維細(xì)胞因子家族中的一員，展現(xiàn)出強(qiáng)大的內(nèi)分泌功能，它直接或間接參與對(duì)多種代謝的調(diào)節(jié)，特別是在糖、脂代謝方面，至關(guān)重要[2]。在過氧化物酶體增殖物受體（PPARs）的作用下，F(xiàn)GF21得以在肝臟、胰腺和肌肉組織、脂肪細(xì)胞中表達(dá)，并通過βklotho 與FGF受體（FGFR）相結(jié)合的方式，產(chǎn)生FGF21受體復(fù)合物，驅(qū)動(dòng)信號(hào)內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)脂肪組織、胰腺、肝臟細(xì)胞等的信號(hào)通路激活和功能活動(dòng)的順利急性[3]。Smith等研究發(fā)現(xiàn)，選擇糖尿病模型小鼠，并給予其FGF21治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，經(jīng)過FGF21治療的小鼠血糖水平改善，檢測(cè)胰島素水平得到改善，胰腺組織病理切片與對(duì)照組相比胰腺β細(xì)胞增加【4】。給猴子注射FGF21進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，F(xiàn)GF21猴子檢測(cè)結(jié)果顯示低密度脂蛋白下降，高密度脂蛋白升高，體質(zhì)量降低【4】。Xu J等還研究表明，F(xiàn)GF21已成為葡萄糖和脂代謝的重要調(diào)節(jié)劑，能降低血糖，改善胰島素水平和脂質(zhì)水平，對(duì)于肝臟脂肪變性的逆轉(zhuǎn)也具有重要作用。肝臟甘油三酯水平的顯著降低與FGF21對(duì)核固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1的抑制和涉及脂肪酸和甘油三酯合成的多種基因的表達(dá)相關(guān)，F(xiàn)GF21還顯著改善小鼠的肝和外周胰島素敏感性。因此，F(xiàn)GF21可糾正多種代謝紊亂，并可能成為治療肝臟脂肪變性，肥胖和2型糖尿病的有效藥物?！?】

1.2 FGF21抑制成骨細(xì)胞活性

Xunde Wang，Wei Wei等研究發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1（IGFBP1）是促進(jìn)破骨細(xì)胞生成和骨吸收的一種重要的肝骨激素傳遞機(jī)制，也是FGF21所致骨丟失的重要介質(zhì)；FGF21促進(jìn)胰島素敏感性，但引起骨丟失，它通過一種未明確的非破骨細(xì)胞自主機(jī)制提高了骨吸收。他們?cè)诟畏置诩?xì)胞中檢測(cè)到一種促進(jìn)破骨活性，這種活性有FGF21增加，很大程度上歸因于IGFBP1。體外破骨細(xì)胞分化和體內(nèi)骨吸收均被重組IGFBP1所增強(qiáng)，但被IGFBP1阻斷抗體抑制；抗IGFBP1治療可減輕卵巢切除所致骨質(zhì)疏松癥，并在維持胰島素敏感性代謝優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，消除FGF21所致的骨丟失，同樣的，IGFBP1通過其RGD結(jié)構(gòu)與破骨細(xì)胞前體上的受體整合素β1結(jié)合，從而增強(qiáng)RANK刺激的Erk磷酸化和NFATc1的激活；因此，破骨細(xì)胞整合素的缺失對(duì)IGFBP1和FGF21的吸收增強(qiáng)作用具有抵抗作用【6】?；谝陨涎芯?，此后WeiWei通過對(duì)FGF21轉(zhuǎn)基因小鼠和野生型小鼠的脛骨組織對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21轉(zhuǎn)基因小鼠機(jī)體FGF21水平是野生型小鼠的5倍作為前提研究條件，前者的骨小梁顯著低于后者，在骨容量/組織容量、骨表面、骨小梁、骨小梁厚度方面，前者顯著降低，在骨表面/骨容量、骨小梁間距方面，前者顯著高于后者，在組織礦物質(zhì)密度、骨礦物密度方面，前者顯著低于后者，而骨髓脂肪細(xì)胞量增加，而FGF21敲除小鼠成骨細(xì)胞數(shù)和表面數(shù)明顯高于野生型小鼠，F(xiàn)GF21敲除小鼠骨髓脂肪細(xì)胞的數(shù)量和面積也明顯減少，這些研究均表明，F(xiàn)GF21是骨穩(wěn)態(tài)的有效調(diào)節(jié)劑，正是由于FGF21的激活，骨量顯著減少，相反，F(xiàn)GF21功能缺失，則引發(fā)高骨量表；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)FGF21借助PPAR-γ對(duì)成骨細(xì)胞的生成進(jìn)行抑制，并對(duì)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞脂肪的形成起到刺激作用，F(xiàn)GF21缺失防止了PPAR-γ激動(dòng)劑羅格列酮的引起的骨丟失這一副作用；因此，F(xiàn)GF21是骨轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵變阻器，是骨和能量代謝的關(guān)鍵整合者；這些結(jié)果表明，骨脆性可能是慢性FGF21給藥的不良后果【7】。

2 PPAR

2.1 PPARγ

PPARγ是PPARs的亞型之一，其在被激活后，能夠?qū)?xì)胞分化、增殖和凋亡的過程發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。目前，最新的研究指出，PPARγ可以作為代謝綜合征治療的新靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)對(duì)代謝綜合征的全面干預(yù)[8]。也有研究指出，PPARγ具有抑制腫瘤、預(yù)防心肌缺血所造成的再灌注損傷、保護(hù)神經(jīng)功能、皮膚病治療、非酒精性脂肪肝以及干眼癥等的治療等。目前，也有研究指出，骨髓干細(xì)胞分化受到PPARγ的作用。相關(guān)研究[9]指出，PPAR對(duì)于促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡意義重大，同時(shí)對(duì)破骨細(xì)胞的活性也具有重要影響。對(duì)于老年性骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)生具有重要意義。因此探討PPARγ對(duì)于骨組織的作用和骨質(zhì)疏松發(fā)生的關(guān)系具有重要的實(shí)踐價(jià)值。

2.2 PPAR影響成骨細(xì)胞

PPAR與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，必然要關(guān)注其對(duì)成骨細(xì)胞的影響。

首先，PAPR影響成骨細(xì)胞的分化。成骨細(xì)胞來源于MSCs，表現(xiàn)為存在多向分化的能力，在受到不同誘導(dǎo)體系的作用下，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等的形成。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，以羅格列酮（PPAR的人工合成配體）20mg/kg/d喂養(yǎng)C57BL/6小鼠7周的時(shí)間，發(fā)現(xiàn)Cbfal、Dlx5明顯下降，而ap2明顯增加。另外，其可以最快的速度激活PPARγ抑制被β3磷酸甘油活化的Cbfal與NF-kB結(jié)合的過程，對(duì)前成骨細(xì)胞的分化過程和增殖過程進(jìn)行抑制。而PPARγ剔除后的ES細(xì)胞可分化為成骨細(xì)胞，但是卻無法向脂肪細(xì)胞分化。當(dāng)PPARγ再次植入后，則分化功能得到恢復(fù)。該項(xiàng)研究指出，PPARγ的高表達(dá)，能夠促進(jìn)MSCs轉(zhuǎn)化為脂肪細(xì)胞，成骨細(xì)胞分化過程被抑制。而這也佐證了骨質(zhì)疏松患者骨髓中脂肪細(xì)胞與成骨細(xì)胞比例失衡的現(xiàn)象[10]。另有研究[11]指出，由于年齡的增加，成骨細(xì)胞數(shù)量下降，脂肪細(xì)胞增多，受到骨髓微環(huán)境改變的影響，mMSCs分化潛能也改變，可能的原因在于PPARγ參與了老年性骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

另有研究[12]指出，PPARγ的各種配體（天然配體9，10-二羥十八碳烯酸、9，10-環(huán)氧十八碳烯酸等）會(huì)通過不同的調(diào)節(jié)通路影響成骨分化。相關(guān)學(xué)者認(rèn)為，臨床上TZDs治療方案的應(yīng)用，可能是引發(fā)或加重糖尿病患者的骨質(zhì)疏松問題的原因，同時(shí)，這也代表了，根據(jù)患者實(shí)際情況給予PPARγ調(diào)節(jié)劑治療，可能會(huì)成為骨質(zhì)疏松患者疾病干預(yù)的新方法。

第二，PPAR對(duì)成骨細(xì)胞的成熟具有調(diào)節(jié)作用。根據(jù)相關(guān)研究，前列腺素代謝產(chǎn)物在適當(dāng)濃度下可將PPARγ激活，使得成骨細(xì)胞得以礦化，從而促使骨的形成，充分證明了PPARγ對(duì)于成骨細(xì)胞的成熟具有積極的促進(jìn)作用。根據(jù)相關(guān)學(xué)者的研究[13]，在成骨細(xì)胞處于成熟階段的早期，誘導(dǎo)PPARγ的表達(dá)，可以進(jìn)一步誘導(dǎo)MC3T3-E1前成骨細(xì)胞ALP的活性增加，促進(jìn)基質(zhì)鈣化，促進(jìn)成骨細(xì)胞基因表達(dá)，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞走向成熟。另外的研究中發(fā)現(xiàn)，羅格列酮能夠在成骨細(xì)胞分化晚期，成骨細(xì)胞中的特異性轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)不會(huì)再受影響，同時(shí)，基質(zhì)蛋白、骨鈣素的表達(dá)也不會(huì)受到影響，探究其原因，可能在于其配體不會(huì)影響已經(jīng)高度分化的成骨細(xì)胞PPARγ2或Wnt-10b的激活。

第三，PPAR對(duì)成骨細(xì)胞凋亡會(huì)產(chǎn)生一定的影響。成骨細(xì)胞最終會(huì)分化生成骨襯細(xì)胞或者骨細(xì)胞，只有很少的一部分才會(huì)走向凋亡。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以羅格列酮3mg/kg/d喂養(yǎng)C57BL/6小鼠90d后，成骨細(xì)胞/骨細(xì)胞數(shù)量和活性均呈現(xiàn)下降的表現(xiàn)，而且，Bcl-2表達(dá)水平也表現(xiàn)為下降。環(huán)格列酮、吡格列酮的應(yīng)用，使得成骨細(xì)胞中FGF-2誘導(dǎo)的SAPK/JNK的磷酸化過程顯著增強(qiáng)，而GW9662能夠削弱這種磷酸化過程。同時(shí)，環(huán)格列酮呈現(xiàn)出劑量、時(shí)間依賴性特點(diǎn)，該特點(diǎn)能夠?qū)е鲁晒羌?xì)胞走向凋亡，Bax的過表達(dá)，從而在抗氧化劑和GW9662的作用下被拮抗。同時(shí)，也有研究[14]指出，活性氧族。MAPK信號(hào)通路也是這一過程中的重要角色。在曲格列酮的作用下，ERK信號(hào)通路被迫下調(diào)，而p38信號(hào)通路得以上調(diào)，MC3T3-E1細(xì)胞凋亡。另外，曲格列酮的存在，就是增加了活性氧族的作用，但是，抗氧化劑的作用不包括成骨細(xì)胞凋亡的拮抗，也就是說，活性氧族與曲格列酮表現(xiàn)的細(xì)胞毒性無關(guān)。通過上述研究，PPARγ配體通過絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路發(fā)揮作用，完成成骨細(xì)胞的促凋亡。MAPK信號(hào)通路在細(xì)胞內(nèi)廣泛存在，該信號(hào)通路的激活，能夠直接參與細(xì)胞分化、增殖、轉(zhuǎn)化以及凋亡的調(diào)節(jié)，并與炎癥、腫瘤等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[15]。目前，4種已知的MAPK信號(hào)通路已經(jīng)被明確，其中，ERKI/2信號(hào)通路介導(dǎo)細(xì)胞增殖，JNK在多種系統(tǒng)中發(fā)揮促凋亡作用，在應(yīng)激狀態(tài)下，p38參與炎癥反應(yīng)和細(xì)胞的凋亡。ERK5作用于生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)下的細(xì)胞增殖過程[16]。而PPARγ的上調(diào)，MAPK中的促凋亡通路將被激活，能夠促進(jìn)bax/bcl-2比值增高，促進(jìn)成骨細(xì)胞走向凋亡。

2.3PPAR對(duì)破骨細(xì)胞的影響

破骨細(xì)胞由HSCs分化而來，其分化過程需要RANK、OPG以及骨保護(hù)素配體/RANK配體系統(tǒng)等的參與。特定的骨髓微環(huán)境中，成骨細(xì)胞/MSCs膜表面的RANKL和破骨細(xì)胞前體細(xì)胞膜表面的RANK能夠結(jié)合，活化破骨細(xì)胞功能，再加上，OPG與RANK競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，使得破骨細(xì)胞形成和骨吸收被抑制。近年來，隨著研究的不斷深入，關(guān)于PPARγ活化與破骨細(xì)胞二者關(guān)系的研究也不斷增加，但是，研究的結(jié)果存在分歧。有學(xué)者[17]在研究中發(fā)現(xiàn)，HSCs表達(dá)PPARγ，而MSCs中加入PPARγ配體并不能引發(fā)破骨細(xì)胞前體過度表達(dá)PPARγ，而在HSCs和MSCs共培養(yǎng)體系中，可以啟動(dòng)PPARγ，通過切斷骨保護(hù)素配體所激活的NF-kB通路，能夠降低多核破骨細(xì)胞的數(shù)量，降低骨吸收標(biāo)志因子的表達(dá)。而TMS-14作為前脂肪細(xì)胞株，能夠?qū)ζ乒羌?xì)胞分化起到誘導(dǎo)作用，TZD的應(yīng)用，一方面，促進(jìn)TMS-14細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，另一方面，抑制破骨細(xì)胞分化因子的表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，觀察經(jīng)吡格列酮處理的大鼠破骨細(xì)胞樣細(xì)胞，在培養(yǎng)早期吡格列酮10umol/L以及5umol/L干預(yù)組破骨細(xì)胞樣細(xì)胞整合素β3表達(dá)下降，說明吡格列酮的應(yīng)用，使早期分化的破骨細(xì)胞樣細(xì)胞骨吸收受限。另有研究指出，通過給予顱蓋骨培養(yǎng)中的大鼠環(huán)格列酮處理，鈣釋放增加，且存在明顯的劑量依賴性特點(diǎn)，RANKL mRNA表達(dá)增加，OPG mRNA表達(dá)減少，充分說明TZD與破骨細(xì)胞分化密切相關(guān)。研究指出，通過給予正常小鼠羅格列酮處理，12周后，骨丟失不明顯，脂骨表現(xiàn)不明顯。而在去卵巢小鼠中給予羅格列酮處理，發(fā)現(xiàn)小鼠骨丟失明顯，脂骨增加，破骨細(xì)胞數(shù)量與骨侵蝕面增加，提示雌激素不足狀態(tài)下應(yīng)用TZDs能夠，誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松加重。另外的研究指出，PPARγ及其配對(duì)成骨細(xì)胞的作用在于改變骨髓微環(huán)境中相關(guān)細(xì)胞因子水平，從而直接或間接地影響破骨細(xì)胞分化和功能[18]。

3 CREB

3.1 CERB概述

CREB是環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)（cAMP-response element binding protein）的英文縮寫。cAMP依賴蛋白激酶A、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作為G蛋白的下游通路之一，是動(dòng)物以及人體普遍存在的一條通路，能夠調(diào)控多種細(xì)胞的物質(zhì)代謝、基因表達(dá)、成熟和凋亡、增殖、分化等生物學(xué)功能，特別是在骨形成、骨吸收方面發(fā)揮著重要作用，其可以加速成骨細(xì)胞的增殖和分化，并抑制破骨細(xì)胞的活性，發(fā)揮對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)作用，防治骨質(zhì)疏松癥的生成和發(fā)展。PKA、CREB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用機(jī)制主要是通過激活PKA來活化細(xì)胞核內(nèi)的CREB，調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄。CREB由C、N兩端構(gòu)成的，C端由堿性氨基酸構(gòu)成了一個(gè)亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)區(qū)域，是與DNA實(shí)現(xiàn)結(jié)合的區(qū)域，被稱為DNA結(jié)合構(gòu)域。N端含有豐富的酸性氨基酸，是CREB調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活化的區(qū)域，在該區(qū)域內(nèi)，包含兩個(gè)不同的功能區(qū)域，一個(gè)是含有多個(gè)磷酸化點(diǎn)的激酶誘導(dǎo)區(qū)，能夠?qū)崿F(xiàn)以PKA為主的蛋白激酶磷酸化，也就是激酶誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，另一區(qū)域則是谷氨酰胺殘基，與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活化有關(guān)。CREB發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄調(diào)控，必須以PKA磷酸化為前提。當(dāng)PKA被活化后，將C亞基解離出來，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，并在KID區(qū)域的磷酸化點(diǎn)位相結(jié)合，引發(fā)KID區(qū)中Scr133分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，將CREB調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的功能激活[19]。

3.2 CREB對(duì)骨質(zhì)疏松的調(diào)控作用

PKA、CREB是ATF4的信號(hào)轉(zhuǎn)到通道，對(duì)于骨骼具有調(diào)節(jié)作用。當(dāng)收到細(xì)胞外的刺激時(shí)，機(jī)體的神經(jīng)系統(tǒng)就會(huì)將神經(jīng)遞質(zhì)釋放，并與細(xì)胞膜上的靶G蛋白結(jié)合，G蛋白通過對(duì)苷酸環(huán)化酶活性的調(diào)節(jié)，在其催化作用下，將腺苷三磷酸（ATP）環(huán)化為環(huán)腺苷酸（cAMP），cAMP是細(xì)胞內(nèi)的第二信使，能夠?qū)⒓?xì)胞內(nèi)的PKA活化，隨后被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)，將CREB磷酸化，磷酸化的CREB能夠?qū)TF4產(chǎn)生影響，從而抑制破骨細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)骨骼的生長(zhǎng)，防治骨質(zhì)疏松[20]。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，骨質(zhì)疏松在發(fā)展過程中，PKA/CREB蛋白因子表達(dá)下降，提示骨質(zhì)疏松的發(fā)生與PKA/CREB信號(hào)通路有關(guān)。根據(jù)相關(guān)學(xué)者的研究，活性氧通過PKA-CREB信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)對(duì)成骨細(xì)胞基因的調(diào)控，從而起到治療骨質(zhì)疏松的作用。

4小結(jié)

對(duì)于正常人而言，骨代謝通過骨重建而完成，通過自身不斷的自我更新和自我修復(fù)，能夠保持結(jié)構(gòu)和功能的完整性。在這一過程中，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞均發(fā)揮著重要作用，如果體內(nèi)骨轉(zhuǎn)換出現(xiàn)紊亂，則容易引發(fā)骨吸收過多或者骨形成不足，從而形成骨質(zhì)疏松。近年來，隨著骨質(zhì)疏松發(fā)生率的不斷上升，人們對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的重視程度不斷加深，對(duì)于骨質(zhì)疏松的病理研究和臨床治療也得到了深入發(fā)展。在研究中發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松的發(fā)生和發(fā)展與多種細(xì)胞因子、信號(hào)通路存在密切的關(guān)系，本次就FGF21、PPAR及CREB在骨質(zhì)疏松癥中的作用和影響進(jìn)行了探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21抑制成骨細(xì)胞活性，PPAR影響成骨細(xì)胞的分化、成熟和凋亡，影響破骨細(xì)胞的分化和功能，CREB通過PKA/CREB信號(hào)通路發(fā)揮作用，影響骨質(zhì)疏松的發(fā)生。但是，關(guān)于FGF21、PPAR及CREB在骨質(zhì)疏松癥中的作用仍然沒有得到定論，需要進(jìn)一步開展深入研究。

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