試論基因治療的研究進展及其在動物醫(yī)學中的應用

楊小云

借助基因治療方法，能夠將發(fā)揮治療作用的基因或是借助相應的操作將其導進靶細胞，從而可以對基因所存在的缺陷予以糾正，其所發(fā)揮的作用是有目共睹的。第一例成功的基因治療案例發(fā)生于1990年，這使得基因工程治療從理想變?yōu)楝F(xiàn)實，而且現(xiàn)階段的基因治療受到的關注程度在不斷提高。

1、簡析我國基因治療技術的發(fā)展情況

我國政府高度重視基因治療等有關基礎性研究、也關注著關鍵技術的研發(fā)進展，在“十二五”期間，國家已確立有關基因治療的重大疾病的研究項目，有20多家從事研究生物治療的重點單以及10余家重點實驗室等，存儲了一批具有重要醫(yī)學價值的生物治療技術與項目。與此同時，在973計劃的大力支持下，在基因治療方面取得了重大突破性研究成果，其相關論文在Nature、Cell等權威國際期刊中發(fā)表。我國開始研究基因治療方法及其臨床試驗的時間與發(fā)達國家沒有很大距離，并且心血管疾病、腫瘤等一些重大疾病是我國主要的研究方向。截至到2017年我國已有兩項基因治療產(chǎn)品投入使用，主要治療的是頭頸的惡性腫瘤。除此之外，我國約有20個針對惡性腫瘤、遺傳性疾病等重點基因治療產(chǎn)品已經(jīng)進入到臨床試驗階段，而且我國的基因臨床試驗方案占據(jù)著亞洲的“半壁江山”。

比如華中科技大學團隊，所研發(fā)ADV-TK對于肝癌以及復發(fā)性極強的頭頸癌發(fā)揮著十分明顯的療效，應進入多中心的臨床試驗第三階段;和人福醫(yī)藥公司連個研發(fā)重組質粒-肝細胞生長因子注射液，對于治療肢端缺血具有很好的效果，已經(jīng)取得Ⅲ期臨床試驗批文;我國軍事醫(yī)學科學院研發(fā)團隊，在治療心肌梗塞方面所研發(fā)的Ad-HGF注射液也已經(jīng)進入臨床試驗的第二階段。除此之外，我國還約有40多項有關重大疾病的基因治療產(chǎn)品以處在臨床前的研究時期。而且我國的基因編輯治療技術也位列世界前茅。在2015年黃軍就科研團隊，首例在人類胚胎細胞中開展基因編輯操作，在2016年，我國的華西醫(yī)院于國際上首先進行基于CRISPR/Cas9技術對肺癌進行治療的臨床研究。

2、簡述動物醫(yī)學中基因治療的應用

對于基因治療研究而言，其和動物醫(yī)學之間的關系尤為密切密，應用在動物疾病防治與治療等相關方面。

第一，應用在研制治療藥物。例如，“重組腺病毒-p53抗癌注射液”可以將癌細胞殺滅，能夠和放療與化療等一同發(fā)揮作用，可以對腫瘤血管進行抑制將病人自身的免疫功能激發(fā)。

第二，應用于研制基因疫苗。所謂的基因疫苗，其主要指的是可以在質粒上插進原有基因編碼之外的源性抗原基因，然后在宿主細胞中導入重組質粒，使其具體表達抗原蛋白的功能，從而誘發(fā)機體出現(xiàn)免疫應答，因為抗原基因能夠在一定時間內不斷表達，對機體免疫系統(tǒng)進行持續(xù)性刺激，因此能夠對疾病進行預防。

第三，應用于治療動物疾病。在治療動物疾病方面，基因治療的應用在很多方面都有體現(xiàn)?；谂R床，其主要應用于對血液疾病進行治療，下面文章將會對其基本治療策略進行簡要闡述：將一些和血管具有關系的因子，例如Ang1以及人肝細胞生長因子等借助一定的傳遞系統(tǒng)將其導入靶細胞中，其中的因子能夠于靶細胞中進行表達，繼而達到治療相關疾病的效果。江蘇省腫瘤醫(yī)院胸外科醫(yī)生陳仕林的研究團隊，經(jīng)相關研究表明Ang1基因重組腺病毒能夠有助于形成心肌缺血區(qū)域的血管。與此同時，還在治療一些炎癥與內科疾病上也就很大成效。例如，發(fā)生骨關節(jié)炎主要和白細胞介素1有很大的關系。借助RV病毒載體把白細胞介素1受體的IL-1Ra基因在病兔滑膜細胞中導入，能夠充分緩解并治療由于白細胞介素1而造成的骨關節(jié)炎。

3、未來基因治療的主要研究趨勢分析

第一，提高目的基因的表達程度。我國關于外源基因導入靶細胞并能在靶細胞內表達方面已得到很大的成功，可是外源基因在其表達量和生理水平方面依然存在很大的距離。所以，有效調控外源基因和其表達是現(xiàn)下基因治療領域中的重點研究課題與難點。相關研究人員希望能夠借助定點插入或是與強啟動子連接等相關方式增強導入基因自身的表達能力。除此之外，還應與其他手段相結合。換言之，基因治療這種方法能夠與其他方法相結合，可以與放射治療、外科手術等，這樣能夠將綜合治療所具有的功效充分發(fā)揮，所以該方向的研究價值是巨大的。

第二，進一步尋求目的基因。雖然現(xiàn)階段已有許多抑癌基因以及細胞因子基因等能夠應用在腫瘤疾病的基因治療中，可從實際情況來講其所發(fā)揮的效果不是很理想，仍然有許多疾病基因沒有實現(xiàn)分離，所以尋求具備更大殺滅腫瘤細胞能力的基因，可以在很大程度上提高研究基因治療的水平擴大其應用范圍。在實施人類基因組計劃的過程中，必然會給基因治療創(chuàng)造更大更多的便利條件。

第三，建立并完善特異載體系統(tǒng)使其具備高效性?；蛑委熕鎸Φ奶魬?zhàn)有很多，但最重要的就是怎樣建立一個更為安全高效的載體系統(tǒng)。因此研究表達載體是基因轉移載體領域的主要方向。例如嵌合病毒載體，其依托于過分子生物學可以結合2種或者是超過2種的病毒載體，進而獲得一種集中家所長全新的嵌合型病毒載體。也有使用超聲微泡對比劑當做基因載體而且借助超聲技術進行處理，能夠有效提升轉染率。隨著納米技術的進一步發(fā)展與深入研究，也可將此領域當做突破口。

第四，提高療效評價的準確性。現(xiàn)階段的評價方法體系會在精準性方面存在不足，因此應提高建立更具準確性的評價體系，進行更多的臨床隨機試驗從而對其所具有的療效進行驗證。

現(xiàn)下不僅在外體和動物實驗中驗證了基因治療的有效性，而且在一些臨床試驗中也取得一定成果。雖然基因治療在實踐中還存在一定問題，但是隨著科學技術水平的不斷提高，一定會提升其應用水平。

（作者單位：223233江蘇省淮安市淮安區(qū)山陽街道（原季橋鎮(zhèn)）獸醫(yī)站）