PDGF與子癇前期相關(guān)性的研究進(jìn)展

尤鑫 崔洪艷

摘要：子癇前期是妊娠期特有的疾病，是一種多系統(tǒng)疾病，其特征在于高血壓伴隨母體或胎兒一種或多種其他器官系統(tǒng)損害。血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）是一種促有絲分裂劑，涉及細(xì)胞的遷徙、增殖、新血管形成及動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生、發(fā)展。PDGF適度分泌釋放對(duì)是否發(fā)生病理性妊娠極其關(guān)鍵，過(guò)度分泌可導(dǎo)致子癇前期胎盤(pán)血管病變。現(xiàn)將近年來(lái)與子癇前期有關(guān)的PDGF的研究進(jìn)行總結(jié)。

關(guān)鍵詞：子癇前期;血小板源性生長(zhǎng)因子;動(dòng)脈粥樣硬化病變;不良妊娠結(jié)局

Abstract：Preeclampsia is a disease specific to pregnancy and is a multi-system disease characterized by hypertension accompanied by damage to one or more other organ systems of the mother or fetus. Platelet-derived growth factor （PDGF） is a mitogenic agent involved in cell migration， proliferation， neovascularization， and the development and progression of atherosclerotic lesions. Moderate secretion of PDGF is critical for the presence or absence of pathological pregnancy， and excessive secretion can lead to pre-eclamptic placental vasculopathy. The recent studies on PDGF related to preeclampsia are summarized.

Key words：Preeclampsia;Platelet-derived growth factor;Atherosclerotic lesions;Adverse pregnancy outcomes

子癇前期（preeclampsia）是一種以妊娠20周后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿和內(nèi)皮功能障礙為特征的特有疾病，是圍產(chǎn)期母嬰死亡的主要原因，可能增加母兒以后發(fā)生代謝和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者可引起多臟器功能衰竭。早發(fā)型子癇前期主要通過(guò)影響胎盤(pán)造成母體和胎兒的改變，被稱為“胎盤(pán)源性”疾病;而晚發(fā)型子癇前期主要影響母體健康狀態(tài)，造成母體多器官損害，被稱為“母源性”疾病[1]。其病因和血管內(nèi)皮受損關(guān)系密切，病理變化起始于血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，胎盤(pán)“淺著床”。子宮螺旋動(dòng)脈出現(xiàn)粥樣動(dòng)脈硬化，從而導(dǎo)致胎盤(pán)血管重鑄障礙，胎盤(pán)缺氧時(shí)間長(zhǎng)，最終導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生。最近有研究報(bào)道，胎盤(pán)生長(zhǎng)因子[2]、基因位點(diǎn)的多態(tài)性[3]及血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）均能預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生。1974年Ross等發(fā)現(xiàn)凝血塊或全血中存在有促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞等）分裂作用的物質(zhì)，被命名為PDGF，這是一種堿性的蛋白質(zhì)，在血小板α顆粒中貯存，在收縮血管同時(shí)誘導(dǎo)受損的內(nèi)皮細(xì)胞與上皮細(xì)胞分裂、增殖[4]。有研究表明，PDGF參與高血壓、心臟病、腫瘤、組織損傷修復(fù)及胚胎發(fā)生、妊娠維持等病理及生理過(guò)程，但對(duì)于子癇前期的相關(guān)報(bào)道較少?，F(xiàn)將近期PDGF與子癇前期的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 PDGF的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

PDGF是血小板α顆粒的組成部分，主要由血小板的前體細(xì)胞產(chǎn)生，還可由多種其它細(xì)胞產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期發(fā)生和發(fā)展與可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1（soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1，sFlt-1）關(guān)系密切。而PDGF屬于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族，是含有糖鏈的一種熱穩(wěn)定的陽(yáng)離子型糖蛋白，分子量為28～35 kD，有5種亞型。PDGF在人體內(nèi)有兩種形式，這兩者分裂活性基本一致，但氨基酸、共價(jià)鍵相邊的碳水化合物構(gòu)成上有不同之處[5]。PDGF是一種重要的促有絲分裂因子，可對(duì)細(xì)胞（特定）具有促其增殖、分裂的能力，可參與至細(xì)胞的遷移、生存及凋亡[4]。PDGF的主要生物學(xué)特性包括[5]：①促進(jìn)周細(xì)胞遷移，使周細(xì)胞向血管周圍的定向遷移及血管包繞從而達(dá)到趨化作用;②誘導(dǎo)不同類型血管的收縮，促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)及分化。PDGF除了致病外，還能通過(guò)促進(jìn)傷口愈合，對(duì)創(chuàng)傷恢復(fù)各個(gè)階段都發(fā)揮作用，組織損傷后誘發(fā)的血小板聚集，促使大量的PDGF從血小板α顆粒中釋放，這不僅有利于炎性細(xì)胞和修復(fù)細(xì)胞在損傷部位的聚集，并能增加擴(kuò)血管物質(zhì)的釋放，使受損部位產(chǎn)生充血反應(yīng)，共同促進(jìn)傷口的早期修復(fù)。

2 PDGF與正常妊娠

在多種細(xì)胞的增殖過(guò)程中，PDGF為促有絲分裂原，促細(xì)胞M1期→G2期。同時(shí)，與生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素一起作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖。PDGF可促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，促進(jìn)胚胎組織生長(zhǎng)、發(fā)育。PDGF還可使滋養(yǎng)細(xì)胞分泌、收縮等其他作用，使滋養(yǎng)細(xì)胞分泌出其他的細(xì)胞因子[6]。

正常妊娠的維持是母體與胚胎之間相互協(xié)調(diào)的過(guò)程，正常妊娠母體的免疫系統(tǒng)呈平衡狀態(tài)，在胚胎發(fā)育過(guò)程中，PDGF-A、B鏈通過(guò)分泌機(jī)制、自分泌機(jī)制以此來(lái)促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞脈間質(zhì)分成形成。絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞（extravillous trophoblasts，EVT）正常侵襲為妊娠可順利開(kāi)展的重要環(huán)節(jié)。PDGF不但能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞收縮，也能誘導(dǎo)蛻膜間質(zhì)細(xì)胞收縮。在正常妊娠胎盤(pán)和蛻膜中可持續(xù)表達(dá)一定量的PDGF-A、B鏈，這對(duì)胚胎組織有一定營(yíng)養(yǎng)的作用，但由于大血管平滑肌無(wú)法表達(dá)出PDGF的受體，可以防止大血管的不斷持續(xù)性增長(zhǎng)。通過(guò)滋養(yǎng)細(xì)胞持續(xù)的侵蝕作用，PDGF可以使子宮內(nèi)膜動(dòng)脈壁彈性喪失，并且以纖維素樣沉積物取代原有的彈性纖維和膠原，動(dòng)脈擴(kuò)張血流阻力降低，并使其不受到母體縮血管因子而影響[7]。

3 PDGF與子癇前期發(fā)生機(jī)制的關(guān)系

近年來(lái)有學(xué)者對(duì)PDGF與子癇前期的關(guān)系進(jìn)行了深入的研究。子癇前期血液處于高凝狀態(tài)[8]，缺氧可導(dǎo)致胎盤(pán)氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激的毒性作用可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的炎癥浸潤(rùn)和各種蛋白酶的釋放。呼吸爆發(fā)是由還原性輔酶Ⅰ氧化酶介導(dǎo)的，它產(chǎn)生大量的氧化中間產(chǎn)物。脂質(zhì)過(guò)氧化與DNA或細(xì)胞膜反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和內(nèi)皮細(xì)胞功能受損[6]，有效促PDGF合成分泌并誘導(dǎo)PDGFR表達(dá)。PDGF蛋白在子癇前期患者胎盤(pán)母體面螺旋動(dòng)脈的表達(dá)，與正常妊娠婦女相比明顯更高，PDGF胎盤(pán)螺旋動(dòng)脈分布、觀察至螺旋動(dòng)脈病變部位是一樣的，PDGF和其受體在胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞層、胎兒面血管內(nèi)皮層都有表達(dá)。而且重度子癇的前期患者，其胎盤(pán)組織閉塞性動(dòng)脈炎處的染色更深。因此認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是子癇前期發(fā)病的危險(xiǎn)因素，在子宮-胎盤(pán)血管床發(fā)育、重塑中，引起的胎盤(pán)缺血、缺氧、胎盤(pán)發(fā)育不良，最后造成子癇前期的發(fā)生及發(fā)展。大多數(shù)子癇前期發(fā)病呈現(xiàn)明顯的病情進(jìn)展性，部分病例呈非典型病情過(guò)程[9]。

子癇前期患者胎盤(pán)的發(fā)育處于相對(duì)缺氧的環(huán)境，高表達(dá)的PDGR造成病變血管收縮強(qiáng)烈，局部由于缺氧、缺血增加了細(xì)胞毒性因子的釋放。在血管內(nèi)，由于內(nèi)皮損傷，PDGF表達(dá)有所增加，加大了胎盤(pán)的缺氧、缺血，釋放了更多的毒素物質(zhì)，這樣的循環(huán)是惡性的。同時(shí)，炎癥介質(zhì)還可能造成各式的炎癥改變，如血管收縮、細(xì)胞壞死等，且PDGF參加至炎癥反應(yīng)中，導(dǎo)致各類物質(zhì)，如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等轉(zhuǎn)向至炎癥組織的遷移，同時(shí)這些炎癥細(xì)胞的代謝發(fā)生了改變，合成、分泌細(xì)胞介素，如IFN-γ、前列腺素、組胺、TNF等各種炎癥介質(zhì)。高水平的PDGF具有強(qiáng)大的縮血管作用，使小動(dòng)脈痙攣。此惡性循環(huán)參與了子癇前期的發(fā)病。

4 PDGF與子癇前期產(chǎn)婦母嬰結(jié)局的相關(guān)性

4.1 PDGF與子癇前期發(fā)生時(shí)間及不良母嬰結(jié)局的關(guān)系? 近年來(lái)關(guān)于PDGF的臨床研究逐漸增多，對(duì)于各亞型PDGF的研究發(fā)現(xiàn)，血清血小板源性生長(zhǎng)因子-BB（PDGF-BB）與子癇前期的病情嚴(yán)重程度存在著密切聯(lián)系，對(duì)患者母嬰結(jié)局影響較大。重度子癇前期發(fā)病類型相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，PDGF-BB與子癇前期嚴(yán)重程度及母嬰結(jié)局的存在著緊密的聯(lián)系：晚發(fā)突發(fā)型和晚發(fā)漸進(jìn)型重癥子癇前期產(chǎn)婦的發(fā)病孕周、終止妊娠孕周均顯著晚于早發(fā)突發(fā)型和早發(fā)漸進(jìn)型重癥子癇前期，提示晚發(fā)患者的總體妊娠結(jié)局優(yōu)于早發(fā)者，更有利于母嬰結(jié)局的改善，而早發(fā)突發(fā)型和早發(fā)漸進(jìn)型重癥子癇前期患者病情更為危重，不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)極高;同時(shí)，該研究也發(fā)現(xiàn)晚發(fā)突發(fā)型和晚發(fā)漸進(jìn)型重癥子癇前期產(chǎn)婦的PDGF-BB水平顯著低于早發(fā)突發(fā)型和早發(fā)漸進(jìn)型重癥子癇前期，PDGF-BB水平與子癇前期發(fā)生時(shí)間存在正相關(guān)性，提示早發(fā)生者PDGF-BB指標(biāo)水平更高，危害性更大，胎兒、新生兒及產(chǎn)婦不良結(jié)局發(fā)生率也相對(duì)較高[10]。

從PDGF的作用機(jī)制來(lái)看，PDGF越早的高表達(dá)，可使子宮內(nèi)皮細(xì)胞損傷和內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，且產(chǎn)婦血液處于高凝狀態(tài)，胎盤(pán)和子宮內(nèi)膜接觸的血液交換難度更大，導(dǎo)致缺氧情況發(fā)生，而缺氧可導(dǎo)致胎盤(pán)氧化應(yīng)激，形成局部炎癥浸潤(rùn)，對(duì)于胎兒的發(fā)育較為不利[11];此外，PDGF和其受體在胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞層、胎兒面血管內(nèi)皮層的高表達(dá)，也可導(dǎo)致胎盤(pán)組織閉塞性動(dòng)脈炎，進(jìn)而引起胎盤(pán)缺血、缺氧、胎盤(pán)發(fā)育不良、局部血管病變等，大多數(shù)子癇前期發(fā)病呈現(xiàn)明顯的病情進(jìn)展性，PDGF升高越早，患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率越高，且母嬰危害越大。

4.2 PDGF水平與子癇前期不良母嬰結(jié)局的關(guān)系? 目前，臨床研究已經(jīng)證實(shí)PDGF-BB升高，可促進(jìn)子癇前期發(fā)生，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)其水平越高，子癇前期預(yù)后不良越顯著。PDGF的高表達(dá)是導(dǎo)致血清PDGF-BB升高的主要原因，而其水平升高是母嬰不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。

子癇前期導(dǎo)致的產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局主要為胎盤(pán)早剝、羊水過(guò)少、視網(wǎng)膜病變、臟器功能衰竭、血壓升高等，對(duì)于母親的危害較大，嚴(yán)重者必須立即終止妊娠。在未足月終止妊娠的重度子癇前期產(chǎn)婦中，多存在明顯的PDGF的高表達(dá)現(xiàn)象，其PDGF表達(dá)水平遠(yuǎn)高于病情相對(duì)較輕的子癇前期患者，提示PDGF的高表達(dá)與產(chǎn)婦的不良預(yù)后存在密切聯(lián)系，PDGF表達(dá)水平越高，重度子癇發(fā)生率也越高，終止妊娠時(shí)間也明顯提高，產(chǎn)婦出現(xiàn)各類不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)也較高，產(chǎn)婦預(yù)后越差[13]。

子癇前期對(duì)胎兒或新生兒的危害也較多，較多胎兒為早產(chǎn)兒，無(wú)法堅(jiān)持至足月妊娠，胎兒或新生兒不良結(jié)局的發(fā)生率較高。目前，已知的該類胎兒或新生兒不良結(jié)局主要為胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒/新生兒死亡、胎兒生長(zhǎng)受限、新生兒窒息、低體質(zhì)量?jī)?、早產(chǎn)兒等，隨著PDGF表達(dá)水平升高，各類胎兒或新生兒不良結(jié)局的發(fā)生率越高，病情嚴(yán)重程度越明顯，如胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒生長(zhǎng)受限、低體重兒等不良預(yù)后更為嚴(yán)重，胎兒/新生兒死亡率更高，新生兒的預(yù)后較差，其臨床治療難度也較大[14]。PDGF表達(dá)水平升高程度與母嬰不良結(jié)局存在著密切聯(lián)系，因而對(duì)于子癇前期產(chǎn)婦，必須密切監(jiān)測(cè)PDGF表達(dá)情況和血清PDGF-BB水平，及時(shí)采取對(duì)應(yīng)的處理措施，盡量避免發(fā)生母嬰不良結(jié)局[15]。

4.3 PDGF與子癇前期患者免疫功能的聯(lián)系? 子癇前期發(fā)生后，可導(dǎo)致急性動(dòng)脈粥樣硬化形成、胎盤(pán)低灌注，直接導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫和母體病變，而這一系列病理改變對(duì)母體免疫系統(tǒng)影響也較大[16，17]。重癥子癇前期產(chǎn)婦存在明顯的免疫功能紊亂表現(xiàn)，患者機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)了一種異常的免疫模式——Th1/Th2/Th17和CD4-CD25-Foxp3-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞模式，這種異常的T細(xì)胞免疫反應(yīng)使T細(xì)胞免疫由輔助成為主導(dǎo)，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)嚴(yán)重的異常炎性反應(yīng)，機(jī)體免疫因子、炎癥因子分泌量明顯增多，同時(shí)也促進(jìn)了血清PDGF-BB的分泌[18-20]。子癇前期的免疫功能紊亂越顯著，PDGF-BB的分泌量越多，而血清PDGF-BB水平也隨之升高，母嬰不良結(jié)局的發(fā)生率也隨之升高。相關(guān)文獻(xiàn)[21-24]研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期產(chǎn)婦免疫功能指標(biāo)水平異常越顯著，血清PDGF-BB水平越高。而重度子癇前期產(chǎn)婦已經(jīng)出現(xiàn)了明顯的免疫功能紊亂和血清PDGF-BB升高表現(xiàn)，該病理機(jī)制與母嬰不良預(yù)后的發(fā)生密切相關(guān)。

5總結(jié)與展望

正常妊娠時(shí)，PDGF對(duì)于細(xì)胞胚胎發(fā)育、分裂生長(zhǎng)等是必不可少的。超生理劑量PDGF分泌及釋放，可能會(huì)加重血管的損傷而引發(fā)血管的強(qiáng)烈收縮，促中膜平滑肌細(xì)胞的遷移及增殖，造成粥樣性硬化的發(fā)展、發(fā)生，形成特征性子癇前期胎盤(pán)血管的病變情況，導(dǎo)致病理妊娠的發(fā)生。

PDGF過(guò)表達(dá)與子癇前期后不良母嬰結(jié)局存在著緊密的關(guān)系，是妊娠的重要危險(xiǎn)因素。子癇前期的病因?qū)W復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床表現(xiàn)多樣，并發(fā)癥嚴(yán)重，正確處理子癇前期病例，可改善妊娠結(jié)局。PDGF與子癇前期具有一定的相關(guān)性，可作為預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)病的早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)，或有靶向藥物阻斷PDGF與受體結(jié)合，從而預(yù)防病理妊娠的發(fā)展，有效預(yù)防是最好的治療方法，需要后續(xù)進(jìn)一步深入研究。

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[24]劉炳旭，魏殿軍，吳璠，等.中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白和血清胱抑素C與妊娠高血壓疾病的相關(guān)性研究[J].實(shí)用檢驗(yàn)醫(yī)師雜志，2014，6（4）：216-219.

收稿日期：2019-6-14;修回日期：2019-6-25

編輯/楊倩