腦小血管病與慢性腎臟病相關(guān)性的研究進展

馬芮?黃敏瑩?趙弘軼?黃勇華

【摘要】慢性腎臟病是心腦血管等疾病的危險因素。由于腎臟和大腦的小血管具有相似的解剖學和功能特征，因此慢性腎臟病與腦小血管病的關(guān)系已成為神經(jīng)科學和腎臟科學的共同研究熱點，大量研究表明兩者具有密切關(guān)系。該文就近年來國內(nèi)外有關(guān)腦小血管病與慢性腎臟病的相關(guān)研究作一綜述。

【關(guān)鍵詞】腦小血管病;慢性腎臟病

近年來，隨著人口的老齡化，腦小血管?。–SVD）的發(fā)病率逐漸上升。同時，隨著神經(jīng)影像學技術(shù)的普及和廣泛應(yīng)用，大量的CSVD被發(fā)現(xiàn)，其已越來越受神經(jīng)科學研究者的重視。CSVD是指大腦小動脈、穿支動脈、毛細血管及小靜脈等小血管病變所引起的一系列病理、臨床及影像學表現(xiàn)的綜合征[1]。是缺血性和出血性腦卒中、認知和情感障礙及癡呆的常見原因。影像學上主要表現(xiàn)為近期皮質(zhì)下小梗死、腔隙、腦白質(zhì)高信號、擴大的血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮[2]。CSVD導(dǎo)致的認知情感障礙及癡呆等一系列臨床癥狀給患者家庭及社會帶來了巨大負擔。因此探討CSVD的發(fā)病機制、控制CSVD的危險因素、預(yù)防CSVD的發(fā)生至關(guān)重要。

慢性腎臟病是指各種原因引起的不少于3個月的腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙，伴有或不伴有估算的腎小球濾過率（eGFR）下降，或者eGFR< 60 ml/（min·1.73 m2）不少于3個月[3]。慢性腎臟病進展為終末期腎病（ESRD）的發(fā)病率逐年升高，ESRD最主要的死因是心血管事件[4]。最近的研究表明慢性腎臟病不僅是心血管疾病的危險因素，而且是腦血管疾病的危險因素[5]。由于近髓腎單位的腎小球入球小動脈與腦小血管具有共同的解剖學和功能特征，因此CSVD和慢性腎臟病似乎有較強的相關(guān)性，越來越多的研究表明兩者密切相關(guān)[6]。

一、CSVD與慢性腎臟病相關(guān)性的機制

目前已有幾種假設(shè)可解釋腦小血管疾病和腎臟疾病之間的聯(lián)系。首先，腎臟與大腦具有獨特的血管損傷易感性，兩者微血管的血管調(diào)節(jié)在解剖學和功能上是相似的。近髓腎單位的腎小球入球小動脈與大腦穿支動脈均為由大的高壓動脈直接產(chǎn)生的小而短的血管。小動脈暴露于高壓下，并且它們必須保持強血管張力以便在短距離內(nèi)提供一個較大的壓力梯度。Ito等[6]將這類血管稱為“應(yīng)變血管”。當并發(fā)高血壓病與糖尿病時，這類血管會受嚴重損害。因此蛋白尿不僅能反映腎臟血管的損害，也可能是腦小血管損害的早期征兆。其次，腎損害的特征是腎小球內(nèi)皮功能障礙。各種標記物可引起內(nèi)皮功能障礙，包括一氧化氮。L-精氨酸代謝的紊亂或內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制劑的增加誘導(dǎo)一氧化氮缺乏，從而導(dǎo)致腎功能障礙，并且可能影響微循環(huán)和血腦屏障功能[7]。另外，炎癥過程可導(dǎo)致腎和腦血管損害，并且還能在內(nèi)皮功能障礙中起作用。此外，隨著腎臟疾病惡化，尿毒癥毒素、水鈉潴留以及鈣磷的異常代謝也會導(dǎo)致腦血管損害[5]。

二、CSVD各亞型與慢性腎臟病的關(guān)系

1.無癥狀腦梗死（SBI）與慢性腎臟病

SBI是指有影像學證據(jù)但無臨床癥狀的腦梗死。在大多數(shù)情況下，SBI表現(xiàn)為腔隙性梗死，這是由腦部穿支動脈閉塞引起的小的深部腦梗死，因此SBI被歸類為小血管疾病。許多研究表明SBI與慢性腎臟病存在相關(guān)性。Nakatani等（2003年）報道了123例血液透析患者SBI患病率較對照組升高（P < 0.001）。Seliger等（2005年）探討了SBI與血清肌酐和胱抑素C之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)與血清肌酐相比，胱抑素C與SBI的相關(guān)性更強（OR = 1.20，95%CI = 1.09 ～ 1.32）。Wada等（2008年）在一項涉及625名日本社區(qū)老年人的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)多變量調(diào)整后，慢性腎臟病與腔隙性腦梗死獨立相關(guān)（OR = 1.86，95%CI = 1.28 ～ 2.72）。排除患有2期高血壓病或糖尿病的受試者，慢性腎臟病仍然是CSVD的獨立危險因素。Kobayashi等（2009年）對375例受試者（335例慢性腎臟病患者、40例原發(fā)性高血壓病患者）進行了橫斷面研究，結(jié)果顯示eGFR分期越嚴重，SBI的患病率越高。隨后他們對142例患有慢性腎臟?。? ～ 5期）的患者進行了隨訪2年的前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)SBI患者的eGFR下降幅度大于無SBI的患者（P = 0.005），因此SBI是慢性腎臟病患者腎臟疾病進展的一個重要獨立預(yù)后因素（HR = 2.16，95%CI = 1.01 ～ 4.64），SBI患者應(yīng)被視為腎功能下降的高危人群。Otani等（2010年）的研究顯示，在一般老年人群中調(diào)整了包括24 h動態(tài)血壓在內(nèi)的心血管危險因素后，CCr< 60 ml/（min·1.73 m2）和腔隙性腦梗死仍存在相關(guān)性（OR = 1.62，P = 0.047）。Uzu等（2010年）在一項招募了608例2型糖尿病患者的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，有SBI的患者發(fā)展成ESRD或死亡風險明顯高于無SBI患者（HR

= 2.44，95%CI = 1.36 ～ 4.38），SBI可以預(yù)測2型糖尿病患者的腎臟疾病進展。Chou等（2011年）調(diào)查了慢性腎臟病患者不同階段的SBI患病率，發(fā)現(xiàn)eGFR處于30.0 ～ 44.9 ml/（min·1.73 m2）

患者的SBI患病率顯著增加（OR = 9.34，P < 0.001）。一項薈萃分析顯示，低eGFR水平與CSVD

風險顯著相關(guān)（OR = 2.20），在CSVD的亞型中，低eGFR水平與SBI相關(guān)性最強（OR = 2.71）[8]。

最近一項研究納入了2594例接受腦MRI檢查受試者的研究顯示，與無SBI受試者相比，SBI受試者的腎功能障礙發(fā)生率較高，經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示腎功能障礙與SBI顯著相關(guān)[9]。

2. 腦白質(zhì)病變（WML）與慢性腎臟病

WML是一種大腦的結(jié)構(gòu)性改變，以中樞神經(jīng)細胞的髓鞘損害為主要特征。頭顱MRI T2加權(quán)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）表現(xiàn)為高信號，T1加權(quán)像表現(xiàn)為等或低信號[2]。Martinez-Vea等（2006年）的研究顯示，與對照組相比，慢性腎臟病患者WML發(fā)病率更高（P = 0.008），經(jīng)多因素調(diào)整后，血管性腎病是WML的獨立危險因素（OR = 15.6，95%CI = 1.27 ～ 191.54）。Kim等（2007年）報道了無腦血管疾病證據(jù)的腹膜透析患者的腦白質(zhì)疏松癥患病率顯著高于對照組（P < 0.001）。Khatri等（2007年）在一項以社區(qū)為基礎(chǔ)的前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，中重度慢性腎臟病[eGFR為15 ～ 60 ml/（min·1.73 m2）]與白質(zhì)高信號體積增加相關(guān)，提示腎臟疾病可能是CSVD的潛在危險因素。Wada（2008年）的研究顯示eGFR水平較低者往往有更嚴重的WML，蛋白尿患者的WML平均等級大于無蛋白尿者，統(tǒng)計學分析證明，與傳統(tǒng)心血管危險因素無關(guān)，慢性腎臟病與中度WML（Fazekas等級為2和3級）存在相關(guān)性（OR = 1.50，95%CI = 1.01 ～ 2.25）。Ikram等（2008年）對484名60歲及以上老年人的研究顯示，在調(diào)整心血管危險因素后，eGFR水平較低者具有較小的深部白質(zhì)體積、較多的WML。Drew等（2013年）的研究表明，血液透析患者與更嚴重的WML獨立相關(guān)（P < 0.001）。一項基于2526名普通人的研究表明，腎功能惡化與較大的白質(zhì)病變體積相關(guān)（P < 0.05），而且在所有腎臟標志物中，蛋白尿和肌酐的比率與CSVD存在強關(guān)聯(lián)[10]。

3.擴大的血管周圍間隙（EPVS）與慢性腎臟病

血管周圍間隙是指腦穿支動脈及穿支靜脈周圍的腦外液體空間的延伸，EPVS是CSVD的標志[2]。目前關(guān)于EPVS與慢性腎臟病之間的研究較少，且研究結(jié)果存在不一致性。Xiao等[11]對413例首發(fā)急性腔隙性腦梗死患者的研究顯示，對潛在混雜因素進行調(diào)整后，蛋白尿和降低的eGFR與基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心區(qū)EPVS的嚴重程度均相關(guān)。一項基于733例無腦卒中和癡呆病史的高血壓病患者的研究顯示，微量蛋白尿水平與基底節(jié)區(qū)的EPVS相關(guān)，而與半卵圓中心區(qū)的EPVS無明顯相關(guān)性[12]。國內(nèi)的一項1078例急性腔隙性梗死患者慢性腎臟病與EPVS關(guān)系的研究

顯示，2期[eGFR為60.0 ～ 89.9 ml/（min·1.73 m2）]、3a期[eGFR為45.5 ～ 59.9 ml/（min·1.73 m2）]及3b期[eGFR為30.0 ～ 44.9 ml/（min·1.73 m2）]的慢性腎臟病是基底節(jié)區(qū)中重度EPVS的獨立危險因素（P < 0.05），而與半卵圓中心區(qū)的EPVS無明顯相關(guān)性[13]。

4.腦微出血與慢性腎臟病

腦微出血在頭顱MRI上表現(xiàn)為T2加權(quán)梯度回波序列上的小范圍（直徑< 10 mm） 的圓形或橢圓形信號丟失[2]。Yokoyama等（2005年）對57例無腦卒中病史的血液透析患者的研究顯示，與健康對照組相比，血液透析患者的腦微出血發(fā)生率明顯增高（P = 0.026）。Cho等（2009年）的研究顯示，152例急性缺血性腦卒中患者中有45例腦微出血患者，腦微出血患者的平均eGFR水平較低，調(diào)整年齡、性別等因素后，低eGFR水平與腦微出血密切相關(guān)（OR = 3.85，95%CI = 1.52 ～ 9.76）。Shima等（2010年）的研究顯示，腦微出血的患病率與慢性腎臟病分期之間存在顯著相關(guān)性，腦微出血的患病率隨著慢性腎臟病分期的進展而增加（P < 0.01）。Ovbiagele等（2010年）對236例缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者的研究顯示，蛋白尿與腦微出血的發(fā)病率（OR = 2.33，95%CI = 1.10 ～ 4.95）及病灶數(shù)量（OR = 2.23，95%CI = 1.10 ～ 4.53）密切相關(guān)。隨后他們（2013年）于197例原發(fā)性腦出血患者的研究中發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病與腦微出血的存在（OR = 2.70，95%CI = 1.10 ～ 6.59）及病灶數(shù)量（OR = 2.04，95%CI = 1.27 ～ 3.27）密切相關(guān)。Umemura等（2012年）的一項基于高血壓病患者的研究顯示，在調(diào)整潛在的混雜因素后，微量蛋白尿與高血壓病患者深部及幕下腦微出血的患病率顯著相關(guān)（OR = 3.16，95%CI = 1.34 ～ 7.44）。Song等（2014年）對1669例急性缺血性腦卒中患者的調(diào)查顯示，慢性腎臟病與深部及幕下腦微出血獨立相關(guān)（OR = 2.63，95%CI = 1.67 ～ 4.13）。一項納入了2518例受試者的研究顯示，經(jīng)多因素Logistic回歸分析后，中重度腎功能障礙[eGFR < 60 ml/（min·1.73 m2）]與腦微出血顯著相關(guān)（P = 0.008）[14]。國內(nèi)的研究也支持低eGFR水平與白蛋白尿是腦微出血的危險因素[15]。

5.腦萎縮、認知功能障礙和慢性腎臟病

腦萎縮是許多疾病的神經(jīng)影像學表現(xiàn)。近年來腦萎縮也被認為是CSVD的表現(xiàn)[2]。Drew等（2013年）在一項橫斷面研究中報道，血液透析患者具有較嚴重的腦萎縮。一項對66例糖尿病患者的縱向研究表明，在調(diào)整潛在混雜因素后，低eGFR水平和蛋白尿與海馬萎縮顯著相關(guān)[16]。Chang等[17]報道，與健康對照組相比，慢性腎臟病患者的腦灰質(zhì)和海馬體積更小、皮質(zhì)厚度降低，且簡易精神狀態(tài)檢查和前向數(shù)字跨度測試得分顯著降低。Tsuruya等[18]表明，與非慢性腎臟病患者相比，慢性腎臟病患者腦萎縮的進展更快，認知功能障礙更常見。

三、CSVD的MRI總負荷評分與慢性腎臟病的關(guān)系

最近研究者們關(guān)注于以下不同CSVD成像標志物（腔隙、腦室周圍或深部的WMH，基底節(jié)區(qū)的EPVS和深部的腦微出血）的組合與慢性腎臟病的關(guān)系。Xiao等[11]對首次急性腔隙性梗死患者的研究顯示，調(diào)整潛在混雜因素后，蛋白尿及低eGFR水平與CSVD的MRI總負荷評分密切相關(guān)（OR = 2.13，95%CI = 1.10 ～ 4.14;OR = 5.59，95%CI = 2.58 ～ 12.08）。另一項有關(guān)首次急性腔隙性腦梗死患者的研究顯示，調(diào)整潛在混雜因素后，胱抑素C水平升高、蛋白尿及低eGFR水平與CSVD的MRI總負荷評分相關(guān)（P < 0.05） [19]。一項基于無卒中病史高血壓病患者的研究顯示，蛋白尿和肌酐的比率與CSVD標志物的組合相關(guān)（OR = 1.23，95%CI = 1.07 ～ 1.41），但基于肌酐的eGFR與CSVD標志物的組合無關(guān)[20]。

四、小 結(jié)

綜上所述，慢性腎臟病是無癥狀腦梗死、白質(zhì)病變、擴大的血管周圍間隙、腦微出血、腦萎縮和認知功能障礙的危險因素，且與CSVD的MRI總負荷評分相關(guān)，因此CSVD與慢性腎臟病關(guān)系密切。深入了解腦與腎的相互作用對于最小化慢性腎臟病患者的腦血管疾病與認知障礙的負擔是重要的。早期對CSVD患者的腎功能進行干預(yù)，可能會延緩CSVD患者的疾病進展，減輕患者及其家庭的負擔。神經(jīng)病學家和腎臟病學家之間密切聯(lián)系可以改善慢性腎臟病患者中CSVD的管理。

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（收稿日期：2019-06-06）

（本文編輯：洪悅民）