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    甘草酸對(duì)鹽酸小檗堿溶解度和油水分配系數(shù)的影響

    2019-10-19 03:53:18雷艷麗魯曉麗王進(jìn)寶冉林武
    亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥 2019年9期
    關(guān)鍵詞:小檗甘草酸溶解度

    雷艷麗,魯曉麗,楊 麗,王進(jìn)寶,楊 文,冉林武?,隋 宏

    (1.寧夏醫(yī)科大學(xué) 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,寧夏 銀川750004;2.寧夏醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 寧夏回藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心 回醫(yī)藥現(xiàn)代化省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,寧夏 銀川750004)

    “藥對(duì)”又稱“對(duì)藥”,是中藥配伍中的最小單位[1],有其特定組成、作用和應(yīng)用規(guī)律,介于單味藥與方劑之間而起著橋梁作用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道酸堿藥對(duì)共煎一般會(huì)形成大分子復(fù)合物[2,3],黃連-甘草作為經(jīng)典的酸堿藥對(duì)在祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的方劑中占很大的比例,它們之間最為突出的配伍現(xiàn)象就是在這些藥物煎煮過程中會(huì)有明顯的沉淀產(chǎn)生,對(duì)于此類沉淀性配伍的研究已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注。鄧江[4]研究發(fā)現(xiàn),鹽酸小檗堿可與甘草酸在水中反應(yīng)生成“雙小檗堿單甘草酸鹽”,但是關(guān)于酸堿藥對(duì)相互之間理化性質(zhì)的影響未見報(bào)道,故本實(shí)驗(yàn)研究選擇黃連-甘草傳統(tǒng)方劑中最具代表意義的酸堿配伍成分之一鹽酸小檗堿和甘草酸作為研究對(duì)象,采用HPLC法考察甘草酸對(duì)鹽酸小檗堿溶解度和油水分配系數(shù)的影響,深入研究酸堿成分的相互影響,有助于更好地了解方劑配伍機(jī)制,為其他含酸堿藥對(duì)沉淀物的臨床應(yīng)用與生產(chǎn)開發(fā)提供參考。

    1 材料

    TDL-40B離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠);ABS210S電子天平(德國Sartorius公司);HH-2數(shù)顯恒溫水浴鍋(金壇市順華儀器有限公司);KQ-500E超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司);FD-1C冷凍干燥機(jī)(北京德天佑儀器有限公司);Agilent 1260高效液相色譜儀(美國安捷倫公司);THZ-100B恒溫氣浴搖床(上海一恒科學(xué)儀器有限公司);Milli-Q超純水處理系統(tǒng)(美國 Millipore公司);QL-861渦旋儀(海門市其林貝爾儀器制造有限公司)。

    鹽酸小檗堿(成都曼斯特生物科技有限公司,批號(hào)分MUST-10090303,純度98%);甘草酸原料藥(南京景竹生物科技有限公司,批號(hào)JZ20131026,純度90%);鹽酸小檗堿原料藥(陜西凱達(dá)生物醫(yī)藥科技有限公司,批號(hào)141208;純度95%);甲醇、乙腈、二氯甲烷(均為色譜純)購于美國Fisher公司;實(shí)驗(yàn)所用水均為超純水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    鹽酸小檗堿的含量測定方法參考相關(guān)文獻(xiàn)制定[5]:色譜柱:PntulipsTM BP-C18柱 (250 mm×4.6 mm,5μm);流動(dòng)相:乙腈-0.2%磷酸水(30∶70);檢測波長:230 nm,流速:1 mL·min-1,進(jìn)樣量:10μL,柱溫30℃。

    2.2 甘草酸濃度對(duì)鹽酸小檗堿溶解度的影響

    溶解度試驗(yàn)參照恒溫?fù)u床法[6,7]:取一定量的甘草酸加入60℃雙蒸水中溶解,獲得20.0mmol·L-1甘草酸溶液,進(jìn)行一定稀釋得到0.5、1.0、5.0、10.0mmol·L-1甘草酸溶液。分別取過量的鹽酸小檗堿至干凈且干燥的5 mL離心管中,并加入3 mL不同濃度的甘草酸溶液后,每個(gè)濃度平行制備3份,置于(37±0.1)℃恒溫氣浴搖床內(nèi),于100 r·min-1平衡48h,以12 000 r·min-1離心5min,取上清液稀釋至一定倍數(shù),經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件測定藥物濃度,計(jì)算飽和溶解度。見圖1。

    圖1 鹽酸小檗堿水中溶解度與甘草酸濃度的關(guān)系

    如圖1所示,選用不同濃度甘草酸后,隨著濃度的增加,鹽酸小檗堿溶解度隨之下降。當(dāng)甘草酸濃度為10mmol·L-1時(shí),此時(shí)鹽酸小檗堿的溶解度最低,與純水中的溶解度相比,溶解度下降了2.3倍。繼續(xù)加大甘草酸的濃度后,鹽酸小檗堿的溶解度變化不明顯。

    2.3 甘草酸對(duì)鹽酸小檗堿油水分配系數(shù)的影響

    2.3.1 甘草酸濃度對(duì)鹽酸小檗堿在水中油水分配系數(shù)的影響 由于甘草酸的加入導(dǎo)致鹽酸小檗堿的溶解度下降,并且鹽酸小檗堿溶解度和甘草酸的濃度有密切關(guān)系。為了進(jìn)一步考察甘草酸對(duì)鹽酸小檗堿的影響,我們選用不同濃度甘草酸考察其對(duì)鹽酸小檗堿在水中油水分配系數(shù)的影響,具體操作如下:精密稱取適量鹽酸小檗堿,用正辛醇飽和水(分別含0.5、1.0、5.0、10.0、20.0 mmol·L-1甘草酸溶液,每個(gè)濃度平行制備3份),4 000 r·min-1離心10 min,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件測定上清藥物濃度C;精密量取此上清液20 mL,加水飽和的正辛醇20 mL,搖勻,置于氣浴搖床振蕩(37℃,100 r·min-1)平衡72 h后取出靜置,分離水層,并測其藥物濃度Cw,并計(jì)算油水分配系數(shù)[8]:PO/W=(CCW)/CW。見表1。

    表1 甘草酸濃度對(duì)鹽酸小檗堿在水中油水分配系數(shù)的影響

    由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,鹽酸小檗堿在水中的PO/W為0.081,與文獻(xiàn)報(bào)道一致[6]。隨著甘草酸濃度的增加,鹽酸小檗堿PO/W逐漸下降,下降2~10倍左右。當(dāng)甘草酸濃度為10 mmol·L-1時(shí),鹽酸小檗堿的PO/W最低為0.008,與水中相比降低了10倍左右。因此,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,甘草酸的存在可能改變了小檗堿的油水分配系數(shù)并且這種行為與其自身的濃度息息相關(guān)。

    2.3.2 甘草酸對(duì)鹽酸小檗堿在不同介質(zhì)油水分配系數(shù)的影響 由上述結(jié)果可知,甘草酸濃度為10 mmol·L-1時(shí),對(duì)鹽酸小檗堿的溶解度和水中油水分配系數(shù)影響嚴(yán)重。為了考察其他pH環(huán)境中甘草酸的存在是否依然能夠?qū)}酸小檗堿的油水分配系數(shù)產(chǎn)生影響,我們選用濃度為10 mmol·L-1甘草酸考察鹽酸小檗堿在不同介質(zhì)中的油水分配系數(shù),具體操作同“2.3.1”項(xiàng)(0.1 M鹽酸溶液,pH=6.8(不含胰酶)、7.4的介質(zhì)均為相應(yīng)pH的磷酸鹽緩沖液,具體的配制方法參考《中國藥典》2015年版四部通則[9])。見表2。

    表2 甘草酸對(duì)鹽酸小檗堿在不同介質(zhì)中油水分配系數(shù)的影響

    如表2所示,在0.1M鹽酸介質(zhì)中,甘草酸的存在使得小檗堿的PO/W略有下降。但是在pH=6.8和pH=7.4介質(zhì)中,甘草酸的存在使得小檗堿的PO/W分別提高了11.23和2.48倍。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,甘草酸的存在有助于鹽酸小檗堿在腸道的吸收,可能更利于發(fā)揮鹽酸小檗堿治療腸道疾病的功效。

    3 討論

    平衡溶解度和表觀油水分配系數(shù)是反映藥物溶解性和脂溶性的兩個(gè)不可或缺的重要理化參數(shù)。藥物的親脂性或疏水性影響著藥物在體內(nèi)的吸收代謝,平衡溶解度和表觀油水分配系數(shù)的測定有助于預(yù)測藥物在體內(nèi)的溶解、吸收、分布與轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn),了解藥物經(jīng)胃腸道和黏膜吸收的情況;同時(shí)平衡溶解度和表觀油水分配系數(shù)也是在新劑型研發(fā)中的重要理化性質(zhì)參數(shù)[10]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,甘草酸的濃度對(duì)鹽酸小檗堿的溶解度影響較嚴(yán)重,當(dāng)甘草酸為10 mmol·L-1時(shí)鹽酸小檗堿的溶解度較原料藥下降了2~3倍。文獻(xiàn)研究顯示[11],甘草酸的臨界膠束濃度為10 mmol·L-1,在此濃度下鹽酸小檗堿的溶解度最低,表明甘草酸未能增溶鹽酸小檗堿,而且兩藥配伍后無須加熱即可生成沉淀;另一方面,甘草酸的介入使得鹽酸小檗堿的溶解度下降可能是因?yàn)楦什菟岷望}酸小檗堿在水溶液中能夠在水的極化作用下電離產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的陰、陽離子,根據(jù)電荷相互吸引產(chǎn)生另一種難溶于水的化合物使得鹽酸小檗堿溶解度下降[4]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,鹽酸小檗堿在水中的lgPO/W為-1.091,表明鹽酸小檗堿在胃腸道吸收較差。將不同濃度的甘草酸加入鹽酸小檗堿中,其PO/W較原料藥減弱,可能是因?yàn)楦什菟岬拇嬖谑沟名}酸小檗堿的溶解度下降,進(jìn)而影響了藥物在正辛醇-水中的分布。lgP<0時(shí),藥物在胃腸道內(nèi)極其難吸收[12],選用10 mmol·L-1的甘草酸考察不同pH介質(zhì)時(shí),甘草酸顯著提升了鹽酸小檗堿在pH=6.8和pH=7.4介質(zhì)中的lgP,但對(duì)藥物生物利用度的改善并不理想。此結(jié)果提示我們,甘草酸可能會(huì)幫助鹽酸小檗堿在腸道的吸收,但我們?nèi)孕柽x用合適的腸道疾病模型對(duì)其相互作用進(jìn)一步予以驗(yàn)證,并從多途徑探究其作用機(jī)制,比較甘草酸的存在對(duì)于鹽酸小檗堿藥效的影響。

    4 結(jié)論

    本研究較系統(tǒng)地考察了甘草酸對(duì)鹽酸小檗堿溶解度和油水分配系數(shù)的影響,以溶解度和PO/W的測定考察了甘草酸對(duì)鹽酸小檗堿胃腸道吸收特性的影響,進(jìn)而為甘草酸和小檗堿沉淀的形成和意義提供了證據(jù),為此類酸堿藥對(duì)配伍后的溶解度和油水分配系數(shù)提供了參考,進(jìn)而有助于減少劑型設(shè)計(jì)的盲目性。后期我們將更加深入地研究甘草酸對(duì)鹽酸小檗堿口服后胃腸道吸收及藥物體內(nèi)行為的影響。

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