探討早期免疫抑制輔助熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化合并自免肝的療效

顧俞嬋

啟東市第三人民醫(yī)院肝病科，江蘇啟東 226200

目前，臨床上對PBC的病因分析尚不明確，有研究者認為其可能與自身免疫反應(yīng)有關(guān)，因此多數(shù)患者往往合并存在AIH。PBC合并AIH時患者可表現(xiàn)黃疸、發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎等多種癥狀，嚴重者可能還存在納差、腹脹等，危及患者的生命[1]。對于PBC合并AIH的治療，UDCA往往是首選，但其總體應(yīng)答率不高，因此近年來研究者們提出早期應(yīng)用免疫抑制劑輔助治療的方式。該次研究以2016年1月—2019年1月52例PBC合并AIH患者為例，探討早期應(yīng)用免疫抑制輔助UDCA治療效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧52例PBC合并AIH患者資料。納入標準：①符合臨床上關(guān)于PBC的診斷標準[2]；②符合AIH診斷標準[3]；③簽署知情同意書。排除標準：①合并其他臟器器質(zhì)性病變；②藥物過敏者；③不同意參與研究者。對照組26例，男女各有 15 例、11 例，年齡（43.23±4.04）歲，病程(2.13±1.05)年；研究組 26例，男女各有 13例、13例，年齡（45.86±6.02）歲，病程(2.08±1.02)年。該研究上報該院倫理委員會，并獲得批準，利用統(tǒng)計學軟件對各組患者基本資料進行統(tǒng)計分析，結(jié)果得到差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可比較。

1.2 方法

對照組單純應(yīng)用UDCA(國藥準字H20073318)治療，劑量按照10 mg/(kg·次)，3次/d，連續(xù)用藥半年。研究組加用潑尼松(國藥準字H34021989)，初始劑量為30 mg/d，連續(xù)用藥1周，若患者無明顯的異常情況，可逐周遞減5 mg，直至10 mg/d，并以此劑量維持用藥，總療程為半年。

1.3 觀察指標

根據(jù)常見病療效評價標準，患者臨床癥狀完全消失，影像學檢查肝內(nèi)外膽管、肝纖維化情況消失的視為痊愈[4]；患者臨床癥狀顯著改善，影像學檢查肝內(nèi)外膽管擴張、肝纖維化情況明顯縮小視為有效；未達到以上指征的均視為無效。總有效率=(痊愈+有效)例數(shù)/26×100.00%。

分別于治療前、治療后抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，經(jīng)離心處理后，取血清，選用德國COABS 8000全自動生化分析儀及其配套試劑，酶法測定兩組患者AST、ALT、ALP、TBIL等肝功能指標，IgG、IgM等免疫學指標變化情況。

1.4 統(tǒng)計方法

此次研究涉及的相關(guān)數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件統(tǒng)計分析，計量資料以（±s）表示，行t檢驗，計數(shù)資料以[n(%)]表示，行 χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價結(jié)果

研究組患者的治療有效率為92.31%，顯著高于對照組患者的 69.23%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組療效評價結(jié)果[n(%)]

2.2 免疫學及肝功能情況

治療前， 兩組患者的 AST、ALT、ALP、TBIL、IgG、IgM水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組均有顯著改善，但研究組改善水平顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組免疫學及肝功能情況對比（±s）

表2 兩組免疫學及肝功能情況對比（±s）

A L T(U/L)A L P(U/L)T B I L(μ m o l/L)I g G(g/L)I g M(g/L)5 2.1 8±6.2 3 1 9 3.2 6±2 3.0 8 7 6.7 2±1 2.0 8 2 0.1 9±3.2 9 5.1 8±0.9 7 5 0.0 7±5.5 8 1 5 7.2 8±2 0.1 4 3 8.4 3±4.5 9 1 7.7 5±3.1 0 4.5 5±0.8 2 3.2 7 1 5.8 9 1 5.9 7 3 3.4 2 1 4.2 2 3 0.0 2 2 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 0 0.0 1 6

3 討論

PBC和AIH都是自身免疫性疾病，前者比較少見，往往與類風濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、硬皮病等疾病同時存在，起病隱匿，病程長；后者的發(fā)生與抗原激活有密切的關(guān)系，屬于肝臟慢性炎癥病變，其肝組織改變與慢性病毒性肝炎一致[5]。PBC合并AIH時，兩者相互影響，加重病情，且異質(zhì)性明顯，治療起來難度較大，目前，國內(nèi)對于PBC合并AIH的治療首選仍是藥物治療，這其中UDCA的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注。

UDCA是一種無毒性的親水膽酸，其作用原理是通過競爭性抑制毒性內(nèi)源性膽酸的回收，激活鈣離子和蛋白激酶C組成的信號網(wǎng)絡(luò)，激活分裂活性蛋白激酶，促進膽汁淤積干細胞分泌能力，促使血液和肝細胞內(nèi)源性疏水膽酸濃度降低，來達到對抗膽汁淤積；取代細胞膜和細胞器上的毒性膽酸分子，起到防止肝細胞受到膽酸損害的作用。同時，該藥能抑制毒性膽酸引起的枯否細胞激活，增加肝細胞谷胱甘肽、含硫醇蛋白水平的增加，防止肝細胞氧化損傷；還能通過降低水膽酸的刺激作用間接抑制，通過激活糖皮質(zhì)激素受體直接抑制組織相容性復合體基因的表達，起到調(diào)節(jié)免疫的作用[6]。總的來說，UDCA的應(yīng)用可幫助緩解膽汁淤積，延緩肝臟病例損傷，但UDCA還存在一定的不足之處，UDCA應(yīng)用初期應(yīng)答率尚可，但隨著用藥時間延長，患者間的個體差異逐漸顯現(xiàn)，UDCA的長期應(yīng)答率不理想。為此，歐洲肝病學會提出，建議在使用UDCA治療同期可加用免疫抑制劑以提高療效。潑尼松是常見的免疫抑制劑，是治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風濕病、腎病綜合征等自身免疫性疾病的重要藥物，對于PBC合并AIH來說，早期應(yīng)用可幫助抑制與免疫反應(yīng)相關(guān)的細胞，降低抗體免疫反應(yīng)，從而改善肝臟炎癥情況[7]。

該次研究顯示，研究組患者的治療有效率為92.31%，對照組患者的治療有效率為69.23%。研究組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.457，P＜0.05)。 治療前，研究組 患 者 的 AST、ALT、ALP、TBIL、IgG、IgM 水 平 分 別 為(86.47 ±12.08)U/L、 (32.28 ±4.52)U/L、 (192.85 ±23.15)U/L、(77.23±12.41)μmol/L、(20.13±3.21)g/L、(5.20±1.02)g/L 與對照組患者相關(guān)指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后較治療前相比，兩組均有顯著的改善，但研究組(80.14±13.23)U/L、(26.29±5.82)U/L、(92.67±10.43)U/L、(20.54±4.03)μmol/L、(12.30±3.02)g/L、(3.39±0.74)g/L 顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。由此可見，UDCA可幫助延緩肝臟病理損傷進程，但早期聯(lián)合使用免疫抑制劑輔助治療更能提高總體應(yīng)答率，提高療效。這與姚路靜等人[8]的研究結(jié)果有一致之處，姚路靜等人針對單純使用UDCA治療的25例PBC合并AIH和早期聯(lián)合應(yīng)用潑尼松的25例患者展開分析。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組治療后ALT、AST、TBIL、ALP、IgM、IgG 分別為 (46.19±5.47)U/L、(48.57±11.03)U/L、(14.60±2.19)μmol/L、(92.64±17.90)U/L、(3.45±0.51)g/L、(12.30±2.96)g/L均顯著優(yōu)于單用UDCA組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。再次證明，早期應(yīng)用免疫抑制劑輔助UDCA治療PBC合并AIH可提高療效，改善生化和免疫指標。

綜上所述，熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化合并自免肝有一定的效果，但早期應(yīng)用免疫抑制劑更能有效調(diào)節(jié)免疫，改善肝功能，值得推廣。