釓對(duì)比劑腦內(nèi)沉積的相關(guān)研究進(jìn)展

孔 瑩 徐 凱 王文濤 周德興 韓翠平

釓對(duì)比劑（gadolinium-based contrast agents，GBCA）自1988年正式被美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)使用以來，每年均有超過3000萬劑量的釓對(duì)比劑在全世界范圍使用。2006年曾有一項(xiàng)研究指出腎功能不全的患者使用釓對(duì)比劑與腎源性系統(tǒng)纖維化（nephrogenic systemic fibrosis，NSF） 的發(fā)生密切相關(guān)[1]；2014年Kanda等首次報(bào)道：連續(xù)使用GBCA會(huì)導(dǎo)致小腦齒狀核MR平掃時(shí)T1WI信號(hào)增高，提示多次應(yīng)用釓對(duì)比劑可能出現(xiàn)體內(nèi)沉積的現(xiàn)象[2]，引起了人們廣泛關(guān)注。本文針對(duì)釓對(duì)比劑腦內(nèi)沉積的相關(guān)問題進(jìn)行總結(jié)，旨在提高我們對(duì)釓對(duì)比劑合理、安全應(yīng)用的認(rèn)識(shí)。

釓對(duì)比劑的藥學(xué)特性

釓（Gd）是原子序數(shù)為64的重金屬，屬于鑭系元素，具有良好的順磁性。然而游離的Gd3+具有金屬毒性，可以取代生物體內(nèi)很多生物酶和肽鏈上的Ca2+，抑制其功能。因此將Gd3+與一些螯合劑反應(yīng)形成螯合物來作為磁共振增強(qiáng)檢查對(duì)比劑，擁有在體內(nèi)不易解離、毒性較低等特點(diǎn)。

釓對(duì)比劑根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為線狀及環(huán)狀，根據(jù)電荷量可分為離子型及非離子型（表1）。不同類型的釓對(duì)比劑穩(wěn)定性、解離度均不同，即在復(fù)合體內(nèi)解離成Gd3+的傾向不同[3]。解離度由高到低排序如下：非離子型線狀對(duì)比劑＞離子型線狀對(duì)比劑＞非離子型環(huán)狀對(duì)比劑＞離子型環(huán)狀對(duì)比劑。釓在體內(nèi)的毒性作用主要是由螯合物的解離度決定，線狀釓對(duì)比劑較環(huán)狀不穩(wěn)定，解離度更大，毒性亦更大[4-5]。

釓對(duì)比劑腦內(nèi)沉積的相關(guān)研究進(jìn)展

1.釓對(duì)比劑腦內(nèi)沉積的證據(jù)

2014年Kanda等首次提出連續(xù)多次（至少4次）使用線狀GBCA進(jìn)行增強(qiáng)MRI后，會(huì)引起MR平掃T1加權(quán)成像上齒狀核及蒼白球信號(hào)增高[2]。引起了人們關(guān)注，隨后很多研究結(jié)果均指出連續(xù)使用GBCA會(huì)導(dǎo)致大腦不同區(qū)域在MR平掃T1WI上信號(hào)增高，尤其是在小腦齒狀核部位；學(xué)者們采用信號(hào)強(qiáng)度比來描述評(píng)估增強(qiáng)前后齒狀核及蒼白球信號(hào)改變，間接證明腦內(nèi)釓沉積[2，4，6-7]。

2015年McDonald等使用電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）首次在病理尸檢腦組織中證實(shí)線狀非離子型釓對(duì)比劑的沉積現(xiàn)象（在腎功能正常的人群中），成為釓對(duì)比劑腦內(nèi)沉積的直接證據(jù)[8]，并且采用透射電子顯微鏡和電子探針顯微分析進(jìn)一步確定了釓在腦組織標(biāo)本內(nèi)的沉積位置，釓主要沉積在腦內(nèi)灰質(zhì)核團(tuán)，以齒狀核和蒼白球較為明顯。

2.釓對(duì)比劑腦內(nèi)沉積的影響因素

釓對(duì)比劑的類型不同，其穩(wěn)定性及解離度也不同，科學(xué)家們就此進(jìn)行了大量的研究。2015年Radbruch等[9]及Kanda等[3]指出離子型線狀釓對(duì)比劑在蒼白球和齒狀核中有T1WI信號(hào)增高的趨勢，而非離子型環(huán)狀釓對(duì)比劑沒有此現(xiàn)象。同年Ramalho等[10]研究得出即使均為線狀釓對(duì)比劑，非離子型與離子型GBCA沉積程度仍不同，非離子線狀較離子線狀釓對(duì)比劑在T1WI信號(hào)增加更明顯。

目前對(duì)于線狀GBCA已經(jīng)達(dá)成基本共識(shí)：多次注射線狀GBCA進(jìn)行磁共振增強(qiáng)檢查后更容易發(fā)生腦內(nèi)釓沉積現(xiàn)象，且非離子型線狀GBCA沉積更加明顯。但目前對(duì)于環(huán)狀GBCA研究結(jié)果尚不統(tǒng)一，多數(shù)研究表明多次注射環(huán)狀GBCA后未發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)沉積[11-13]，Bj?rnerud等的研究發(fā)現(xiàn)環(huán)狀非離子型釓對(duì)比劑在大劑量使用后腦內(nèi)T1加權(quán)成像信號(hào)輕度增加[14]，但是并沒有經(jīng)過病理證實(shí)。然而近來許多研究結(jié)果顯示多次注射環(huán)狀非離子/離子型釓對(duì)比劑后均可以在腦脊液中發(fā)現(xiàn)釓分布[15]。

腎功能正常、血腦屏障完整的情況下，同樣會(huì)發(fā)生釓沉積現(xiàn)象，且這種沉積現(xiàn)象與年齡、性別、基礎(chǔ)疾病類型均未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性[9，11，16]。

3.目前對(duì)釓對(duì)比劑腦內(nèi)沉積機(jī)制的認(rèn)識(shí)

釓對(duì)比劑腦沉積機(jī)制一度使眾科學(xué)家困惑，然而近來對(duì)于腦釓沉積的機(jī)制研究有了突破性的進(jìn)展-對(duì)于血腦屏障完整的患者，腦內(nèi)淋巴循環(huán)為釓沉積的根源[15-19]。釓對(duì)比劑通過脈絡(luò)膜進(jìn)入腦脊液，再通過血管及血管間隙進(jìn)入腦內(nèi)，然后跟隨腦內(nèi)淋巴循環(huán)代謝。由于齒狀核和蒼白球區(qū)域毛細(xì)血管基底膜較薄弱，更容易發(fā)生釓對(duì)比劑的沉積[18]。

表1 目前臨床常用的釓對(duì)比劑

4.釓對(duì)比劑腦內(nèi)沉積的可能危害

國內(nèi)外至今仍然沒有明確的證據(jù)證明釓對(duì)比劑腦內(nèi)沉積現(xiàn)象能夠引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)或者其他系統(tǒng)的損傷，但是由于釓對(duì)比劑可以分布在羊水、乳汁中，并且能夠透過胎盤，以及釓沉積量與接受GBCA劑量相關(guān)等危險(xiǎn)因素存在，仍需要大量研究探索釓對(duì)比劑腦內(nèi)沉積潛在的危害。

其實(shí)釓沉積不僅發(fā)生在腦內(nèi)，在皮膚、腎臟、骨組織、心臟等均有沉積現(xiàn)象。尤其是骨組織。目前有學(xué)者提出，如果腎功能正常的患者多次注射釓對(duì)比劑后出現(xiàn)軀干疼痛等癥狀，被認(rèn)為是“釓沉積病”，但目前兩者的相關(guān)性并未得到證實(shí)。近來有文獻(xiàn)提出螯合療法 - 螯合劑 3，4，3-LI（1，2-HOPO）有助于清除體內(nèi)的沉積釓[19]，但仍需要大量的研究結(jié)果支持。

表2 2017年EMA發(fā)布GBCAs的使用建議

相關(guān)國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)腦釓沉積的安全應(yīng)用建議

基于現(xiàn)有證據(jù)，2017年7月國際醫(yī)學(xué)磁共振協(xié)會(huì)對(duì)使用釓對(duì)比劑進(jìn)行臨床和科研用途提出如下推薦意見：謹(jǐn)慎使用所有釓對(duì)比劑，并對(duì)用藥情況進(jìn)行詳細(xì)記錄，包括用藥時(shí)間、劑量、種類以及使用原因；由于目前并無證據(jù)顯示釓沉積有害，因此是否優(yōu)先選擇環(huán)狀對(duì)比劑而非線狀對(duì)比劑尚未明確；每個(gè)機(jī)構(gòu)必須決定是否需要將釓沉積的信息納入檢查知情同意書。FDA同樣認(rèn)為磁共振增強(qiáng)檢查具有重要的臨床作用，目前腦沉積對(duì)健康的影響未知，且多項(xiàng)研究證明任何種類的GBCA均可能出現(xiàn)釓沉積現(xiàn)象，因此暫時(shí)不限制GBCA的使用。

與以上兩個(gè)機(jī)構(gòu)不同的是，2017年7月歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)發(fā)布了關(guān)于GBCA的決定，基于使用GBCA后發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)釓沉積的證據(jù)，限制在體部MRI檢查中使用某些線型GBCA（表2）。但針對(duì)已經(jīng)被限制使用的GBCA，如果有新的安全性證據(jù)獲得認(rèn)可，EMA也不除外會(huì)改變當(dāng)前的限制。

我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心也發(fā)布了《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，指出應(yīng)謹(jǐn)慎使用GBCA，在必須使用的情況下，應(yīng)使用最低批準(zhǔn)劑量，并在重復(fù)給藥前仔細(xì)進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)及時(shí)更新藥品說明書，加大合理用藥宣傳，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)上市后釓沉積的安全性監(jiān)測與研究，并及時(shí)將相關(guān)安全性信息傳達(dá)給醫(yī)務(wù)人員和患者。

在所有的指南性文件中，均充分肯定GBCA重要的臨床作用，當(dāng)前證據(jù)看來，存在明確臨床適應(yīng)證的情況下采用MR增強(qiáng)檢查其收益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)，使用GBCA過程中建議采用最小劑量原則。

總 結(jié)

認(rèn)識(shí)具有反復(fù)性和無限性。釓對(duì)比劑在臨床已有近30年的使用歷史，針對(duì)腦釓沉積現(xiàn)象仍需要開展大量嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的國際聯(lián)合研究，深度探究釓沉積安全性問題；臨床醫(yī)生、影像科醫(yī)生以及藥品生產(chǎn)、監(jiān)督部門應(yīng)當(dāng)立場一致：合理使用釓對(duì)比劑，把患者安全放在第一位，提高檢查效能。