易善復(fù)聯(lián)合痰熱清治療藥物性膽汁淤積性肝病療效及對(duì)肝功能的影響

石振東，趙鳳娥

(遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)鐵煤總醫(yī)院內(nèi)科綜合科,遼寧鐵嶺 112700)

藥物性膽汁淤積性肝病(DICLD)是指由各種藥物及其代謝產(chǎn)物引起膽汁形成、分泌和(或)排泄異常，進(jìn)而導(dǎo)致肝損傷的一組疾病，約占全部藥物性肝病的20%～25%[1-2]。DICLD一旦確診，宜立即停用和避免再次使用引起肝損傷的藥物，并使用熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿、S-腺苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽等保肝藥物進(jìn)行治療，目前主張同時(shí)應(yīng)用兩種保肝藥物[3]。DICLD患者一般于停藥3個(gè)月至3年恢復(fù)正常，但少數(shù)患者可進(jìn)展為膽汁淤積性肝硬化[4]。痰熱清注射液含有熊膽粉、黃芩等成仇，具有確切的退黃、降酶、保肝等藥理作用[5-7]。本研究應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿膠囊(易善復(fù))聯(lián)合痰熱清注射液治療DICLD取得理想療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年2月至2017年8月本院收治的112例DICLD患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各56例。對(duì)照組男35例，女21例；年齡38～75歲，平均年齡為(52.5±5.9)歲；病程7～58 d，平均病程(12.9±3.6)d。觀察組中男38例，女18例；年齡36～76歲，平均年齡為(52.8±5.8)歲；病程5～63 d，平均病程(13.1±3.5)d。兩組患者的年齡、性別、病程和病情嚴(yán)重程度等一般情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均自愿入組并簽署知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合DICLD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[2];(2)肝功能Child-pugh改良分級(jí)法評(píng)分低于6分的患者;(3)近期無(wú)護(hù)肝藥、利膽藥及糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史的患者;(4)臨床資料完整的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并病毒性肝炎、其他感染導(dǎo)致的肝損傷、酒精性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝炎或膽管炎、遺傳性肝病、膽道梗阻等疾病;(2)嚴(yán)重心、肺、腎功能不全的患者;(3)妊娠期和哺乳期婦女;(4)精神疾病或治療依從性差的患者;(5)對(duì)本研究所應(yīng)用藥物過(guò)敏的患者。

1.3治療方法 兩組患者均停用導(dǎo)致肝損傷的藥物。對(duì)照組給予多烯磷脂酰膽堿膠囊(商品名:易善復(fù)，賽諾菲安萬(wàn)特北京制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059010)456 mg口服，3次/d，熊去氧膽酸膠囊(德國(guó)Dr Falk Pharma GmbH公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20100502)250 mg口服，3次/d。觀察組給予痰熱清注射液(上海凱寶藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030054)40 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，1次/d，多烯磷脂酰膽堿膠囊用法、用量同對(duì)照組。兩組療程均為4周。

1.4觀察指標(biāo) 密切觀察并記錄兩組患者治療前后的病情變化，包括臨床癥狀、體征變化及肝功能檢測(cè)結(jié)果。所有患者均于治療前、治療后2周和4周進(jìn)行肝功能檢測(cè)，清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min后，分離血清，保存于4 ℃溫箱中，3 h內(nèi)完成檢測(cè)。肝功能檢測(cè)應(yīng)用上海藍(lán)怡科技有限公司提供的肝功能檢測(cè)試劑盒(批號(hào):R809BKB,有效期:4年)，南昌普朗醫(yī)療設(shè)備有限公司提供的PUZS-300全自動(dòng)生化分析儀，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)、總膽汁酸(TBA)，采用國(guó)際臨床化學(xué)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)(IFCC)推薦方法檢測(cè)γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作測(cè)定。治療期間注意觀察有無(wú)藥物不良反應(yīng)發(fā)生，若因不良反應(yīng)而退出研究者，不作療效分析，但歸入不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)中。

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí):2015年更新》[2]和《內(nèi)科學(xué)》[8]制定。顯效:臨床癥狀、體征消失或顯著好轉(zhuǎn)，各項(xiàng)肝功能檢測(cè)指標(biāo)均恢復(fù)正常；有效:臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，肝功能檢測(cè)指標(biāo)下降50%以上；無(wú)效:臨床癥狀、體征及肝功能檢測(cè)指標(biāo)無(wú)明顯改善，甚至病情加重。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 治療后4周，觀察組患者總有效率為98.2%，明顯高于對(duì)照組的85.7% 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組顯效率為58.9%，亦顯著高于對(duì)照組的41.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2肝功能比較 兩組治療前血清ALT、ALP、γ-GT、TBIL、TBA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療4周后，上述肝功能檢測(cè)指標(biāo)均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組肝功能指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者臨床療效比較

注:與對(duì)照組比較，*P<0.05

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

注:與治療前比較,#P<0.05;與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.3不良反應(yīng)比較 對(duì)照組出現(xiàn)惡心、便秘各2例，皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.9%(5/56)，觀察組出現(xiàn)便秘3例，惡心2例，皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.7%(6/56)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.004，P>0.05)。

3 討 論

DICLD是藥物性肝病的常見臨床類型之一，具有病程長(zhǎng)、治療困難、預(yù)后相對(duì)較好等特征。目前認(rèn)為，DICLD的發(fā)生與藥物及其代謝產(chǎn)物引起肝竇底側(cè)膜的攝取障礙、肝細(xì)胞分泌膽汁功能破壞和毛細(xì)膽管膜上轉(zhuǎn)運(yùn)器的功能障礙有關(guān)[4]。DICLD臨床與實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)主要為黃疸和瘙癢，可伴有發(fā)熱、上腹痛、右上腹壓痛及肝大，伴血清ALT輕度增高，而ALP、膽紅素明顯增高，ALT/ALP≤2，亦可出現(xiàn)γ-GT、TBA增高，而抗線粒體抗體陰性[4]。臨床上確診DICLD后，宜立即停用和防止重新應(yīng)用引起肝損傷的藥物，并進(jìn)行積極的藥物治療。目前多部指南和共識(shí)推薦易善復(fù)、S-腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤等免疫抑制劑可以用于DICLD的治療[2,9]。

易善復(fù)在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與人體內(nèi)源性磷脂相同，口服給藥后90%以上在小腸吸收，其中50%在腸黏膜即刻酰化為多聚不飽和磷脂酰膽堿，后者通過(guò)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液，主要與高密度脂蛋白結(jié)合到達(dá)肝臟，并以完整的分子形式與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合[9]。本藥主要具有以下生理功能[9-10]:(1)通過(guò)直接影響膜結(jié)構(gòu)使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常；(2)調(diào)節(jié)肝臟的能量平衡；(3)促進(jìn)肝組織再生；(4)將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式；(5)這些磷脂尚可分泌入膽汁，具有穩(wěn)定膽汁的作用。由此，本藥適用于DICLD的治療。

正常生理狀態(tài)下，熊去氧膽酸在人體膽汁的組成成分中占很少一部分。本藥口服后，可迅速在空腸和回腸前部被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，在回腸末段通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，兩種途徑最終可使60%～80%的藥物被吸收，隨后，基本所有的膽汁酸均在肝臟中與甘氨酸及?；撬嵯嘟Y(jié)合，最后隨膽汁一同分泌[11]。目前認(rèn)為，本藥治療DICLD主要是基于通過(guò)親水性的、有細(xì)胞保護(hù)作用和無(wú)細(xì)胞毒性的原型藥物來(lái)相對(duì)地替代親脂性、去污劑樣的毒性膽汁酸，以及促進(jìn)肝細(xì)胞的分泌作用和免疫調(diào)節(jié)來(lái)完成的[2,11]。

DICLD在中醫(yī)學(xué)歸屬為“黃疸”范疇，歷代中醫(yī)對(duì)本病的病因、病機(jī)認(rèn)識(shí)基本一致，即濕熱郁阻、脾胃氣機(jī)升降失常，兼有氣滯血淤，清熱解毒、利膽退黃、活血通下是本病的主要治則[12]。痰熱清注射液是采用先進(jìn)的中藥指紋圖譜監(jiān)控技術(shù)精制而成的中藥注射劑，其制藥原料包括黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花和連翹。方中君藥黃芩能清熱燥濕、瀉火解毒，臣藥熊膽粉能清熱解毒、利膽保肝，山羊角有平肝息風(fēng)、清熱解毒的功效，佐藥金銀花亦有疏散風(fēng)熱、清熱解毒的功效，連翹為使藥，有清熱宣透作用，可引諸藥入肺經(jīng)，全方共奏清熱涼血、瀉火解毒和利膽退黃之功效[13]?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，該藥主要成分包括黃芩甙、熊去氧膽酸、山羊角水解物、綠原酸、異綠原酸和連翹粉等；另外，大量研究證實(shí)其具有抗病毒、抑菌、抗炎、退熱及增強(qiáng)免疫等藥理作用[13]。國(guó)內(nèi)許多臨床研究證實(shí)，該藥對(duì)于淤膽型病毒性肝炎患者具有顯著的保肝、利膽、退黃作用，并且安全可靠、不易產(chǎn)生抗藥性[6-7,14-16]。由其藥理作用可見，該藥同樣適用于DICLD的治療。

國(guó)內(nèi)學(xué)者應(yīng)用痰熱清注射液療程多為1～2周，但鑒于淤膽型肝炎病情恢復(fù)緩慢，姜捷等[14]將其療程延長(zhǎng)至4周，在取得理想療效的同時(shí)，并未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。DICLD病情同樣恢復(fù)緩慢，病情遷延可導(dǎo)致預(yù)后不良，因此，本研究將該藥療程亦確定為4周。觀察組患者在得到充分病情、預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)告知，以及長(zhǎng)療程痰熱清注射液的良好療效預(yù)期可能后，均同意入組并簽署知情同意書，治療依從性等同于對(duì)照組。本研究與姜捷等[14]研究結(jié)果相仿，進(jìn)一步證實(shí)了該藥良好的安全性。

鑒于DICLD的本質(zhì)是藥源性疾病，并且恢復(fù)緩慢，本研究采用易善復(fù)聯(lián)合痰熱清注射液治療DICLD，并與易善復(fù)聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊治療DICLD作對(duì)照，結(jié)果顯示，觀察組臨床療效、肝功能指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，并且兩組不良反應(yīng)相近。本研究結(jié)果表明，易善復(fù)聯(lián)合痰熱清注射液治療DICLD安全可靠，能夠發(fā)揮協(xié)同作用，而且不良反應(yīng)無(wú)明顯增加，可為進(jìn)一步臨床研究提供借鑒。