阿帕替尼一線治療晚期腎癌2例并文獻復(fù)習(xí)

陶云霞，李泳澄，張有為，王翔

徐州市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇徐州2210090

腎癌的發(fā)病率居中國泌尿系統(tǒng)腫瘤的第2位，近年來，其發(fā)病率和病死率均呈逐年上升趨勢[1]。目前批準用于治療晚期腎癌的藥物包括舒尼替尼、索拉非尼、貝伐珠單抗、培唑帕尼、阿昔替尼、樂伐替尼、替西羅莫司、卡博替尼、Nivolumab和Ipilimumab。除后3種藥物外，其余藥物均在中國上市，但價格昂貴。舒尼替尼、索拉非尼、替西羅莫司、培唑帕尼、阿昔替尼、樂伐替尼和卡博替尼均可作用于血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），通過抑制血管生成和細胞增殖實現(xiàn)抗腫瘤作用。阿帕替尼是一種高度選擇性的血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）酪氨酸激酶抑制劑。本文分析了于徐州市中心醫(yī)院接受阿帕替尼一線治療的2例晚期腎癌患者的病歷資料，并結(jié)合相關(guān)文獻對阿帕替尼的治療效果進行探討，現(xiàn)報道如下。

1 病歷資料

病例1：患者男，63歲?；颊哂?016年10月因咯血持續(xù)1個月就診。胸腹部計算機體層攝影（CT）提示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，左側(cè)胸膜增厚伴結(jié)節(jié)，左腎多發(fā)占位，周圍淋巴結(jié)腫大，侵犯左腎動、靜脈，腎周脂肪浸潤，考慮腎癌多發(fā)轉(zhuǎn)移。CT引導(dǎo)下肺占位穿刺提示轉(zhuǎn)移性癌，考慮腎癌肺轉(zhuǎn)移。2016年11月2日行左腎切除術(shù)，術(shù)后病理提示透明細胞癌2級。1個多月后復(fù)查胸部CT提示雙肺轉(zhuǎn)移灶增大增多（圖1A、1B）。由于經(jīng)濟原因拒絕索拉非尼及舒尼替尼等藥物治療。自2016年12月14日予吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案化療1個周期，同時每日口服阿帕替尼425 mg。復(fù)查胸部CT提示雙肺轉(zhuǎn)移灶縮小，療效評價為部分緩解（partial response，PR）。2017年1月11日再次以原方案治療1個周期。由于化療后導(dǎo)致4級白細胞減少，且考慮順鉑長期應(yīng)用會導(dǎo)致腎毒性，2017年2月9日、3月8日、4月7日、5月9日及6月24日予以吉西他濱化療5個周期，同時繼續(xù)口服阿帕替尼。之后患者接受阿帕替尼單藥維持治療，2018年1月因患者發(fā)生2級腹瀉和2級蛋白尿?qū)⑴撂婺釀┝空{(diào)整為每日口服212.5 mg。治療過程中患者出現(xiàn)2級血小板減少，3級白細胞減少，4級中性粒細胞減少，2級腹瀉，1級乏力，2級厭食，2級蛋白尿，2級高血壓。隨訪至2018年8月22日，雙肺轉(zhuǎn)移灶近乎消失，患者仍口服阿帕替尼，未發(fā)現(xiàn)疾病進展（圖1C、1D）。

圖1 病例1的CT檢查圖片

病例2：患者男，67歲，既往有高血壓、糖尿病病史。患者因“右髖、背部及前胸部疼痛1個月”就診，2017年3月8日胸部CT提示右肺中葉團塊，兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，氣管隆突下淋巴結(jié)腫大，右側(cè)胸膜結(jié)節(jié)樣增厚，部分胸椎骨質(zhì)破壞，左側(cè)部分肋骨骨質(zhì)破壞伴軟組織腫塊形成，考慮肺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移（圖2A、2B）。骨掃描提示：顱骨，第8、9、10、11胸椎，第5腰椎下緣，右側(cè)髖臼、骶髂關(guān)節(jié)骨代謝異?；钴S。對患者進行CT引導(dǎo)下肺穿刺，病理結(jié)果提示右肺透明細胞癌，免疫組化結(jié)果提示為腎來源。腹部CT提示左腎占位（圖2C）。患者左腎透明細胞癌多發(fā)轉(zhuǎn)移，由于經(jīng)濟原因拒絕索拉非尼及舒尼替尼等治療。2017年3月18日、4月13日、5月16日、6月20日、7月27日行吉西他濱化療5個周期，同時每日口服阿帕替尼425 mg，并應(yīng)用氨酚曲馬多止痛。治療后患者疼痛減輕，第1個周期化療后腎臟病灶變化不顯著，雙肺病灶縮小，療效評價為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。第2個周期化療后雙肺轉(zhuǎn)移灶較前略縮小，腎臟病變較前變化不顯著，療效評價為SD。第4個周期化療后肺部病灶及腎臟病灶較前變化不顯著。然后對患者進行單藥阿帕替尼維持治療，至2018年2月患者疼痛消失，不需口服止痛藥物。2018年3月因患者發(fā)生2級腹瀉將阿帕替尼劑量調(diào)整為每日口服212.5 mg。治療過程中出現(xiàn)3級高血壓，1級腹瀉，1級手足綜合征，2級蛋白尿。隨訪至2018年8月20日，患者仍口服阿帕替尼，未發(fā)現(xiàn)疾病進展（圖2D～2F）。

圖2 病例2的CT檢查圖片

2 討論

目前，手術(shù)為腎癌的主要治療方法，對于術(shù)后復(fù)發(fā)及晚期轉(zhuǎn)移的腎癌患者，化療及細胞因子治療效果不佳。靶向藥物為晚期腎癌的標準治療方法，目前國際上批準用于晚期腎癌的藥物為血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）抑制劑及免疫檢查點抑制劑，包括舒尼替尼、索拉非尼、貝伐珠單抗、培唑帕尼、阿昔替尼、樂伐替尼、替西羅莫司、卡博替尼、Nivolumab和Ipilimumab。這些靶向藥物價格昂貴，且部分藥物未在中國上市。

VEGFR2是VEGF/VEGFR誘導(dǎo)血管生成途徑中最重要的受體。阿帕替尼是小分子VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑，具有較強的抗腫瘤活性。臨床前研究顯示，阿帕替尼與化療藥物如多西他賽、奧沙利鉑、氟尿嘧啶具有協(xié)同抗腫瘤作用[2]?？赡苁且驗榭寡苌伤幬锊粌H可以抑制腫瘤血管生成，而且可使腫瘤血管正?；?，增加腫瘤細胞內(nèi)化療藥物的濃度。目前，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準阿帕替尼用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的三線及以上治療。阿帕替尼在三陰性乳腺癌[3]、非小細胞肺癌[4]、肝癌[5]及其他腫瘤的治療中也取得了顯著的治療效果。

本文中的2例腎癌患者確診時無法承受價格昂貴的舒尼替尼、索拉非尼等藥物治療。患者簽署超適應(yīng)證用藥知情同意書后，臨床醫(yī)師制訂了阿帕替尼聯(lián)合化療方案。病例1接受了GP聯(lián)合阿帕替尼治療，療效評價為PR，但由于雙藥化療方案的血液學(xué)毒性及順鉑長期應(yīng)用可能導(dǎo)致慢性腎功能不全，更改為阿帕替尼聯(lián)合吉西他濱治療，雙肺轉(zhuǎn)移灶近乎完全消失，然后進行阿帕替尼維持治療?；诖?，病例2接受了吉西他濱聯(lián)合阿帕替尼治療，療效評價為SD。至2018年8月31日，2例患者分別隨訪20.5個月和17.4個月，均未出現(xiàn)疾病進展。目前國內(nèi)外批準的靶向藥物一線治療晚期腎癌的中位無進展生存期為3.8～11.6個月，中位總生存期為10.9～30.3個月（表1）[6-12]。有研究報道，樂伐替尼聯(lián)合依維莫司作為二線方案治療晚期腎癌的中位無進展生存期達14.6個月，是現(xiàn)有前瞻性研究中時間最長的中位無進展生存期[13]。本文中的2例患者采用阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期腎癌，其無進展生存期優(yōu)于以往前瞻性研究報道的結(jié)果。

“阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識”中推薦阿帕替尼劑量為每日頓服850 mg，常見不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、手足綜合征等[14]?？紤]到經(jīng)濟原因及聯(lián)合化療可能降低患者治療的耐受性，本文中的2例患者均每日口服阿帕替尼425 mg，2例患者在第1個周期化療后即出現(xiàn)了明顯的腫瘤退縮，在阿帕替尼維持治療中，因2級腹瀉調(diào)整劑量為每日口服212.5 mg，未因減量而導(dǎo)致腫瘤進展，未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

表1 靶向藥物一線治療晚期腎癌的療效

截至目前檢索到2篇關(guān)于阿帕替尼治療晚期腎癌的個案報道，1例患者接受阿帕替尼+骨轉(zhuǎn)移灶姑息性放療，1例患者接受阿帕替尼單藥治療，阿帕替尼均作為一線治療方案，給藥劑量均為500 mg，2例患者均獲得PR，分別隨訪2個月和8個月，未出現(xiàn)疾病進展，不良反應(yīng)為高血壓和手足綜合征[15-16]。

本研究是目前首個關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合化療一線治療晚期腎癌的臨床報道，療效客觀且不良反應(yīng)可耐受。阿帕替尼作為中國自主研發(fā)的一類新藥，在晚期腎癌治療中的應(yīng)用前景值得探索。