替諾福韋酯與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎腎安全性Meta分析

蘇 培 ，高衛(wèi)真

（1.天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，天津300070；2.天津市第三中心醫(yī)院分院，天津300250）

世界上大約三分之一的人群都在某種程度上感染了乙型肝炎病毒（HBV），3.5到4億人口是慢性HBV表面抗原攜帶者。在上述患者中，恩替卡韋（entecavir，ETV）和替諾福韋酯（tenofovir disoproxil，TDF）因?yàn)槠湫r(jià)和最小的耐受性成為首選[1]。

替諾福韋酯和恩替卡韋是口服抗病毒藥物，由于二者均通過腎臟排泄的，所以腎毒性是潛在的不良反應(yīng)之一。ETV和TDF產(chǎn)生腎毒性機(jī)制不同，包括腎小管損傷、凋亡和線粒體毒性等[2]。以前的研究還報(bào)告慢性乙型肝炎（Chronic Patitis B,CHB）和慢性腎臟疾?。–KD）之間的關(guān)聯(lián)[3]。尤其是腎小球疾病，例如膜性腎病和腎小球系膜細(xì)胞增殖性腎小球腎炎可能是CHB患者腎功能不全的根本原因[4]。此外，除了核苷（酸）類藥物用藥史以外，糖尿病或高血壓的疾病狀態(tài)，開始應(yīng)用核苷（酸）類藥物前的基線（BL）及腎功能均可能影響因ETV或TDF引起的潛在腎毒性。因此，在選擇合適的治療CHB的核苷（酸）類藥物時(shí)，腎安全性是一個(gè)需要重點(diǎn)考慮的因素，因?yàn)樯鲜鏊幬镆栽屯ㄟ^腎臟消除，對于已經(jīng)存在腎損傷或處于腎損傷風(fēng)險(xiǎn)之中的患者尤為重要。本文Meta分析研究目的是在HBV慢性感染患者中，評估使用ETV和TDF時(shí)相關(guān)的潛在腎毒性，并提供上述兩種藥物用于CHB治療的臨床觀點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床前瞻性、回顧性隊(duì)列研究，觀察性研究，橫斷面研究。（2）TDF和ETV單藥治療，TDF劑量為300 mg/d，ETV劑量為0.5 mg/d或1 mg/d。（3）試驗(yàn)前TDF組和ETV組患者的基線情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，證實(shí)無明顯差異，以確定組間均衡性和可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除其他肝炎病毒感染（A、C、D 或 E）或人體免疫缺陷病毒（HIV）感染；（2）研究對象曾使用其他核苷類抗病毒藥物治療或同時(shí)使用免疫調(diào)節(jié)劑治療；（3）排除不能獲得患者腎小球?yàn)V過率（estimating glomerular filtration rate,eGFR）、血肌酐、血磷的基線數(shù)值的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 以“hepatitis B”、“entecavir”and“tenofovir”檢索 PubMed、Embase、Springer、Cochrane library，用替諾福韋酯、恩替卡韋和慢性乙型肝炎檢索CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，所有檢索均截止于2018年6月。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選資料提取，交叉核對納入試驗(yàn)的結(jié)果，對有分歧而難以確定的試驗(yàn)進(jìn)行討論或由第3位研究者決定其是否納入。資料信息包括（1）文題、作者、發(fā)表日期、文獻(xiàn)出處和參加中心數(shù)；（2）研究對象的一般情況，各組患者的基線可比性和干預(yù)措施；（3）結(jié)果測量指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評價(jià) 非隨機(jī)對照研究參照Newcastle-Ottawa Scale（NOS）進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)。結(jié)果10分為滿分，5分以上的研究可納入Meta分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata12.0對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)算合并后的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），95%可信區(qū)間（CI）。文獻(xiàn)間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)方法，當(dāng)P＞0.1（I2≤50%)時(shí)，表明納入研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型做 Meta分析；當(dāng)P＜0.1（I2＞50%）時(shí),表明納入研究間有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型做Meta分析。考慮到協(xié)變量的影響，對入選研究以基線值為協(xié)變量，采用改良Strownman法進(jìn)行Meta回歸分析，分析結(jié)果用森林圖表示。

2 結(jié)果

2.1 根據(jù)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)共篩選出9篇文獻(xiàn)，搜索流程圖見圖1。包括2 346例患者，TDF治療組1 160例，男性占68%，合并肝硬化占39%，合并高血壓占6%，合并糖尿病占5%；ETV治療組1 186例，男性占71%，合并肝硬化占47%，合并高血壓占14%，合并糖尿病占 9%。表 1可見：（1）TDF無論用于eGFR＞90 mL/min/1.73m2還是慢性腎臟病二期的患者，均使患者的eGFR比基線降低，而ETV用于慢性腎臟病二期的患者時(shí)，eGFR則比基線升高。（2）在經(jīng)過MDRD、CKD-EPI或Cockcroft-Gault公式修正患者的eGFR基線后，TDF用藥時(shí)，eGFR均比基線有不同程度的下降。而ETV用藥后，eGFR與基線相比，既有上升也有下降。（3）對于失代償期肝硬化患者，無論使用TDF還是ETV，eGFR與基線相比，均比沒有肝硬化或代償期肝硬化患者下降的幅度大。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Details of article retrieval

表1 TDF和ETV治療慢性乙型肝炎eGFR變化及文獻(xiàn)Tab 1 Change in eGFR of patients with CHB underwent TDF or ETV therapy and related research papers

續(xù)表1 TDF和ETV治療慢性乙型肝炎eGFR變化及文獻(xiàn)Tab 1 Change in eGFR of patients with CHB underwent TDF or ETV therapy and related research papers

2.2 TDF和ETV在治療CHB患者12月時(shí)eGFR比較，I2=77.0%，P=0.013（異質(zhì)性檢驗(yàn)z=0.54，P=0.590），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，eGRFs合并后的SMD為 0.09（95% CI：-0.25～0.44）。以基線值為協(xié)變量，采用改良Strownman法進(jìn)行Meta回歸分析，結(jié)果顯示，組間效應(yīng)對eGFR影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.60，P=0.593）。治療24月時(shí)eGFR比較，I2=58.0%，P=0.068（異質(zhì)性檢驗(yàn) z=0.62，P=0.536）；SMD 為-0.07（95% CI:-0.31～0.16）。對 eGFR 影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.48，P=0.056），見圖 2。

圖2 TDF和ETV治療12、24個(gè)月時(shí)eGFR指標(biāo)Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot for the eGFR level after treatment with TDF and ETV at 12 months and 24 months

2.3 TDF和ETV在治療CHB患者12月時(shí)血肌酐比較，I2=77.7%，P=0.011（異質(zhì)性檢驗(yàn) z=0.92，P=0.359），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，血肌酐合并后的SMD為-0.16（95% CI:-0.51～0.19）。以基線值為協(xié)變量，采用改良Strownman法進(jìn)行Meta回歸分析，結(jié)果顯示，組間效應(yīng)對血肌酐影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.27，P=0.295）。治療 24月時(shí)血肌酐比較，I2=79.6%，P=0.002（異質(zhì)性檢驗(yàn) z=0.92，P=0.355）；SMD為-0.15（95% CI:-0.46～0.17）。對血肌酐影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.98，P=0.105），見圖 3。

圖3 TDF和ETV治療12、24個(gè)月時(shí)Creatinine指標(biāo)Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot for the Creatinine level after treatment with TDF and ETV at 12 months and 24 months

2.4 TDF和ETV在治療CHB患者12月時(shí)血磷比較，I2=74.2%，P=0.027（z=2.64，P=0.008），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，phasphate合并后的SMD為-0.43（95% CI:-0.74～-0.11）。以基線值為協(xié)變量，采用改良Trowman法進(jìn)行Meta回歸分析，結(jié)果顯示，組間效應(yīng)對phasphate影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.04，P=0.375）。治療24月時(shí)血磷比較，I2=67.8%，P=0.045（z=2.46，P=0.014）；SMD 為-0.37 （95% CI:-0.66～-0.08）。phasphate影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.41，P=0.252），見圖4。

圖4 TDF和ETV治療12、24個(gè)月時(shí)Phasphate指標(biāo)Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot for the Phasphate level after treatment with TDF and ETV at 12 months and 24 months

2.5 運(yùn)用Egger’s檢測其發(fā)表偏倚，24月時(shí)，eGFR、Creatinine、Phasphate 分別是 （t=-1.38，P=0.301）、(t=-1.36，P=0.306)、(t=-0.02，P=0.984)，結(jié)果顯示無發(fā)表偏倚。

3 討論

TDF和ETV由亞太肝病協(xié)會(huì)（APASL）及美國肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）推薦為治療慢性乙型肝炎的一線治療用藥[14-15]。

TDF是最強(qiáng)效的核苷酸類藥物之一，其潛在的腎毒性仍然存在疑問。實(shí)際上，大部分腎不良事件是從暴露于TDF的HIV患者中報(bào)告的。但是，在CHB患者中，結(jié)果存在沖突。在一項(xiàng)737例TDF治療的CHB患者參加的研究中，6%的患者因?yàn)閑GFR惡化需要降低TDF劑量[16]。另一方面，542例CHB患者長期隨訪（144周）中，在少于1%的患者中檢測到血肌酐惡化[17]。另一項(xiàng)研究也報(bào)告了非常低的腎毒性百分率。使用TDF比較ETV的一項(xiàng)研究表明腎功能標(biāo)記物中的改變沒有差異。

抗病毒藥物尤其是核苷酸類似物的腎毒性是腎病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一，其它風(fēng)險(xiǎn)因素還包括糖尿病，HIV合并感染，失代償期肝硬化，控制不良的高血壓，蛋白尿，活動(dòng)性腎小球腎炎，同步使用腎毒性藥物和實(shí)體器官移植。在搜集文獻(xiàn)分析的因素中，使用抗病毒藥物不是腎功能不全的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。在排除了存在任意風(fēng)險(xiǎn)因素的患者時(shí)，TDF在eGFR方面的劣勢與ETV相似。與接受ETV治療的患者相比，接受TDF治療的患者，血肌酐水平和血磷酸鹽水平?jīng)]有顯著改變。

在本文的Meta分析中，TDF和ETV在CHB患者治療時(shí)，均影響腎功能，但對eGFR、血肌酐、血磷酸鹽的影響均無顯著性差異。TDF和ETV治療CHB患者的腎安全有相似性。但TDF無論用于eGFR＞90 mL/min/1.73 m2還是慢性腎臟病二期的患者，均使患者的eGFR比基線降低，而ETV用于慢性腎臟病二期的患者時(shí)，eGFR則比基線升高。

總之，TDF和ETV治療CHB患者時(shí)，對腎功能均有不同程度的影響，盡管臨床影響較小，但在治療CHB患者時(shí)，仍需要連續(xù)監(jiān)測腎功能，包括eGFR、血肌酐和血磷酸鹽[18]。對于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者，應(yīng)盡量避免應(yīng)用TDF。