尼非卡蘭和胺碘酮治療急性心肌梗死新發(fā)房顫有效性和安全性對(duì)比研究

杜春蕾 ，郭 牧 ，張?jiān)茝?qiáng) ，梁海青 ，田樹(shù)光 ，王 釗 ，宋 昱

（1．天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院CCU，天津300457）

心律失常是急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者中最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其中，心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是最常見(jiàn)的一種室上性快速性心律失常，與能引起嚴(yán)重心臟衰竭或心臟驟停等惡劣后果的快速性室性心律失常相比，醫(yī)患人員往往認(rèn)為AF是一種良性、短暫性和自限性的并發(fā)癥。但隨著近年來(lái)研究的不斷開(kāi)展，對(duì)AF危害性的認(rèn)識(shí)也在不斷深入，除能增加腦卒中的發(fā)生率，也能增加心血管疾病的死亡率。研究認(rèn)為AF能預(yù)示AMI患者住院時(shí)間的延長(zhǎng)、長(zhǎng)期死亡率的增高及MACE事件的發(fā)生[1-2]。急性心肌梗死新發(fā)房顫（new onset atrial fibrillation，NOAF） 可導(dǎo)致心力衰竭，誘發(fā)嚴(yán)重的血液動(dòng)力功能障礙。其發(fā)病率由于人口普遍老齡化而增加[3]。無(wú)論是亞臨床（即無(wú)癥狀）或有癥狀的AF，常常使AMI復(fù)雜化，發(fā)病率從6%至21%[4]。已被證明是AMI患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另外，在NOAF的患者中，中風(fēng)、出血和再梗死的發(fā)病率較高。房室不同步和不規(guī)則的RR間期引起的心輸出量減少，可能是預(yù)后不良的原因。有研究結(jié)果表明了Killips分級(jí)在NOAF的發(fā)生中具有較高的強(qiáng)預(yù)測(cè)價(jià)值[5]。NOAF并非是一種良性心律失常，可導(dǎo)致不良預(yù)后，增加患者死亡率。本文對(duì)106例AMI，對(duì)尼非卡蘭 （nifekalant,NIF）、胺碘酮（amiodarone,AMD）在治療NOAF患者的耐受性及有效性進(jìn)行對(duì)比。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室2017年1月-2018年5月收治的106例NOAF患者，其中NIF組52例，男44例，女8例，年齡 49～87歲，平均（68±10）歲；AMD 組 54例，男 44例，女 10 例，年齡 49～84 歲，平均（67±10）歲。排除其中既往有AF、心臟瓣膜病、伴有甲狀腺功能亢進(jìn)及臨床資料不完整者。其中因個(gè)人經(jīng)濟(jì)原因失訪1人（失訪率0.9%）。

1.2 觀察方法 將納入本研究的新發(fā)AF患者，按計(jì)算機(jī)隨機(jī)序號(hào)分別納入NIF組、AMD組，相應(yīng)予NIF（注射用鹽酸尼非卡蘭，50 mg）：負(fù)荷劑量：0.3 mg/kg輸注 5 min，維持劑量：0.4 mg/kg/h；AMD（鹽酸胺碘酮注射液，可達(dá)龍，3 mL：0.15 g）：負(fù)荷劑量：15 mg/min輸注10 min，維持劑量：1 mg/min治療。觀察用藥8 h后收縮壓（systolic blood pressure,SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure,DBP）、心率（heart rates,HR）、LVEF、QTc（記錄 QT 間期，QT間期是指Q波起點(diǎn)到T波終點(diǎn)之間的距離，T波終點(diǎn)指T波偏轉(zhuǎn)返回到基線水平，使用Bazett校正公式計(jì)算QTc（QTc=QT/RR^1/2））等。如24h內(nèi)AF轉(zhuǎn)復(fù)視為有效，并記錄轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間（hour,h），24h內(nèi)未轉(zhuǎn)復(fù)者視為無(wú)效。轉(zhuǎn)復(fù)有效者中如出現(xiàn)AF復(fù)發(fā)，視為轉(zhuǎn)復(fù)控制無(wú)效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，如符合正態(tài)分布，用±s表示，組間對(duì)比采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)對(duì)比采用配對(duì)t檢驗(yàn)；如為偏態(tài)分布，用M（p25，p75）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05提示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料年齡、性別、吸煙、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、BNP、LVEF、LA、RA、E 峰/A 峰、Killip分級(jí)、心肌梗死類型、血運(yùn)重建、血鉀水平等基線資料均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表1。

表1 基線資料Tab 1 Baseline Characteristics

2.2 NIF和AMD對(duì)血壓、HR、心功能的影響 給藥8h后，將兩組患者用藥后SBP、DBP、HR、LVEF相減得差值進(jìn)行分析，AMD組患者血壓及HR顯著降低，而NIF對(duì)血壓（blood pressure,BP）、HR無(wú)明顯影響。根據(jù)轉(zhuǎn)復(fù)后超聲心動(dòng)圖結(jié)果，示NIF組的LVEF較前升高，見(jiàn)表2。

表2 NIF和AMD組間對(duì)比Tab 2 NIF and AMD comparisons between Groups

2.3 轉(zhuǎn)復(fù)AF的效果 轉(zhuǎn)復(fù)AF的效果在NIF組和AMD組分別為96%、78%，NIF轉(zhuǎn)復(fù)率較高，且轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間較短，二者AF發(fā)作控制率（各組AF未復(fù)發(fā)的人數(shù)/各組總?cè)藬?shù)）未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但NIF組相對(duì)比例較高，見(jiàn)表3。

表3 轉(zhuǎn)復(fù)AF的對(duì)比Tab 3 AF Comparison between Groups

2.4 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)在NIF組有2例（4%），AMD組有6例（11%）。NIF組中，發(fā)作1例尖端扭轉(zhuǎn)型室速（torsades de pointes,TdP）及1例房性早搏，均未影響血流動(dòng)力學(xué)，停藥后自行恢復(fù)，而AMD組為心動(dòng)過(guò)緩（n=2）、低血壓（n=4），見(jiàn)表4。

表4 不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)Tab 4 Cases of Adverse Effect

2.5 NIF組內(nèi)對(duì)比 NIF組內(nèi)對(duì)比SBP、DBP、HR、LVEF、QTc間期，結(jié)果示對(duì)BP、HR未見(jiàn)明顯影響，可升高LVEF，有利于心功能恢復(fù)，可延長(zhǎng)QTc間期，見(jiàn)表 5。

表5 NIF組內(nèi)對(duì)比Tab 5 NIF Comparison between Groups

3 討論

AF為全球公共健康問(wèn)題，分為無(wú)癥狀性AF、有癥狀性AF，二者均可增加急性冠脈綜合征的入院率和長(zhǎng)期死亡率[3]。AF與AMI后升高的死亡率、住院率呈相關(guān)[6]。心肌梗死是新發(fā)AF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與心肌梗死部位的重構(gòu)相關(guān)[7-8]。STEMI的患者新發(fā)AF也可能與心力衰竭、心房缺血、心包炎、交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致的兒茶酚胺過(guò)量釋放、藥物、急性缺氧、低鉀血癥等以及心肌梗死后出現(xiàn)的心肌細(xì)胞和/或間質(zhì)的纖維化相關(guān)。

本文結(jié)果顯示：尼非卡蘭組和胺碘酮組的房顫轉(zhuǎn)復(fù)率分別為 50（96%）、42（78%），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.001）。尼非卡蘭組轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間較短（2.7±1.3，P=0.02），24 h房顫發(fā)作控制率未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.16），但尼非卡蘭組相對(duì)比例較高（77%）。尼非卡蘭組對(duì)收縮壓（P=0.24）、舒張壓（P=0.32）、心率（P=0.23）未見(jiàn)明顯影響，可升高 LVEF（P=0.001）、延長(zhǎng)QTc（P=0.001）。不良反應(yīng)方面，尼非卡蘭組發(fā)生率低，僅1例尖端扭轉(zhuǎn)室速，停藥后恢復(fù)，總體不良反應(yīng)發(fā)生率與胺碘酮組無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.27）。

AF是首次住院患者全因死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。也是CCU住院時(shí)間延長(zhǎng)和死亡率升高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10]。有學(xué)者對(duì)ST段抬高型急性心肌梗死（ST-element myocardial infarction,STEMI）患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)單一梗死部位與7 d內(nèi)AF的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)，而前壁合并下壁心肌梗死患者及P波離散度增加的患者，更易出現(xiàn)AF，提示大面積心肌缺血特別是心室與心房同時(shí)缺血時(shí)，心臟功能與心房順應(yīng)性同時(shí)受到影響時(shí)，AF的發(fā)生率會(huì)相應(yīng)增加，此外，患者基礎(chǔ)狀態(tài)在AF中起重要作用，高齡不但能導(dǎo)致患者心室順應(yīng)性降低，也會(huì)引起患者心房順應(yīng)性下降，高血壓可通過(guò)心房相對(duì)負(fù)荷，并引起心房傳導(dǎo)延遲或不同步促進(jìn)AF發(fā)生。目前尚缺乏有效手段預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者AF的發(fā)生，但已有研究表明Killip分級(jí)、LA直徑、P波離散度及TIMI危險(xiǎn)評(píng)分對(duì)STEMI患者早期發(fā)生AF都具有預(yù)測(cè)價(jià)值[2,11]。另外，NT-proBNP和hs-CRP與NOAF強(qiáng)烈獨(dú)立相關(guān)，而TnT與新發(fā)AF非獨(dú)立相關(guān)[12]。心臟受損嚴(yán)重的患者常伴心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)及心臟負(fù)荷的加重，易誘發(fā)各種心律失常的發(fā)生[11]。

NOAF的發(fā)生與梗死部位心肌細(xì)胞死亡相關(guān)的炎性因子相關(guān)。Toll樣受體（Toll-likereceptors，TLRs）是心肌梗死部位的固有免疫因子[13]。心肌梗死或心律失常的患者其血漿或組織中的Toll樣受體水平出現(xiàn)升高趨勢(shì)[14]。TLR4可直接刺激巨噬細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，TLR4的缺失對(duì)心肌梗死損傷有保護(hù)作用[15]。AMI后的心室重構(gòu)中出現(xiàn)TLR4[16]。TLR2可誘發(fā)心房纖維化和致命性心律失常[17]。而TLR2、TLR4及其下游標(biāo)志性蛋白可預(yù)測(cè)NOAF的發(fā)生[18]。

CAMI登記是我國(guó)對(duì)AMI住院患者進(jìn)行的最大規(guī)模的研究。目前分析的主要結(jié)果是：（1）中國(guó)AMI患者住院期間AF的總發(fā)生率為3.0%；（2）既往AF患者的AF發(fā)生率高于無(wú)AF患者；（3）發(fā)生AF患者的院外死亡率是無(wú)AF患者的1.88倍；（4）年齡是AMI合并AF的風(fēng)險(xiǎn)因子[19]。

NIF是新型Ⅲ類抗心律失常藥，曾稱為MS-551，1999年6月在日本獲首批，用于靜脈注射治療室性快速性心律失常。該藥具有嘧啶二酮結(jié)構(gòu)，通過(guò)苯環(huán)上的4對(duì)位位置上的硝基而非甲磺酰胺基起作用，抑制快速延遲整流鉀電流、瞬時(shí)外向鉀電流、內(nèi)向整流鉀電流，而不影響鈉離子內(nèi)向電流、內(nèi)向鈣電流、β腎上腺素能活性，延長(zhǎng)心房有效不應(yīng)期，并抑制心房或室性快速性心律失常，對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)或左心室功能無(wú)不利影響[20]。

持續(xù)性AF患者具有心房肌動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的速率依賴性，RA單相動(dòng)作電位時(shí)程和速率依賴性提高心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)時(shí)間。NIF以相反的頻率依賴性顯著增加RA的單相動(dòng)作電位時(shí)程和每一個(gè)起搏周期的心房有效不應(yīng)期（effective refractory period，ERP），但不影響心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)時(shí)間。實(shí)驗(yàn)研究表明III類抗心律失常藥物劑量依賴性的快速延遲整流鉀離子通道阻滯作用限制了其在持續(xù)性AF中的應(yīng)用[21]。Wang等[22]的研究認(rèn)為III類抗心律失常藥物的逆向依賴作用限制了對(duì)AF伴快速心室率的轉(zhuǎn)復(fù)，但可用于靜息狀態(tài)下緩慢竇性心律合并早搏的患者預(yù)防AF，而持續(xù)性AF導(dǎo)致心房肌的電生理改變，使心房更易出現(xiàn)AF[23-24]。故持續(xù)性AF的電重構(gòu)也影響了抗心律失常藥物的有效性。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：NIF對(duì)BP、HR影響小，延長(zhǎng)QTc間期，有利于心功能的恢復(fù)，與AMD對(duì)比，AF轉(zhuǎn)復(fù)有效率較高，轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間短，副作用發(fā)生少。