噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合Cynergy雙波長激光治療嬰幼兒血管瘤療效探討

何洛蕓　韋妮波　馬瑗　王建輝

[摘要]目的：分析噻嗎洛爾滴眼液局部外用聯(lián)合Cynergy雙波長激光治療體表增殖期嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）療效觀察。方法：選取2016年1月-2018年1月筆者醫(yī)院收治的120例體表增殖期IH患兒，隨機(jī)數(shù)字表法分為激光組（n=40）、噻嗎洛爾組（n=40）和聯(lián)合組（n=40）。激光組予以Cynergy雙波長激光治療，噻嗎洛爾組予以局部外用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療，聯(lián)合組予以噻嗎洛爾滴眼液局部外用聯(lián)合Cynergy雙波長激光治療。對比三組總顯效率、總有效率、血漿血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子12（CXCL12）水平、監(jiān)護(hù)人滿意度、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：聯(lián)合組總顯效率為85.00%，總有效率為100.00%，高于激光組（47.50%、85.00%）與噻嗎洛爾組（20.00%、82.50%）（P<0.05）;聯(lián)合組治療后VEGF、bFGF、MMP-9及CXCL12水平均低于治療前，且低于激光組及噻嗎洛爾組（P<0.05）;聯(lián)合組監(jiān)護(hù)人滿意度高于激光組與噻嗎洛爾組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;激光組、噻嗎洛爾組、聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.50%、5.00%、2.50%，組間比較無明顯差異（P>0.05）。結(jié)論：噻嗎洛爾滴眼液局部外用聯(lián)合Cynergy雙波長激光治療嬰幼兒體表增殖期血管瘤，可促進(jìn)瘤體消除，抑制血管形成，療效顯著，且能提高監(jiān)護(hù)人滿意度，安全可靠。

[關(guān)鍵詞]嬰幼兒;Cynergy雙波長激光;增殖期血管瘤;噻嗎洛爾滴眼液;療效;VEGF;MMP-9

[中圖分類號]R732.2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）10-0054-06

Abstract： Objective? To analyze the efficacy of topical timolol eye drops combined with Cynergy dual wavelength laser in the treatment of infantile hemangioma （IH）. Methods? A total of 120 children with IH who were admitted to our hospital from January 2016 to January 2018 were enrolled. Randomly divided into three groups：laser group （n=40），thiamolol group （n=40） and combined group （n=40）. The laser group was treated with Cynergy dual wavelength laser， the timolol group was treated with? topical timolol maleate eye drops， and the combined group was treated with topical timolol eye drops combined with Cynergy dual wavelength laser.Comparing the total effective rate， total effective rate， plasma vascular endothelial growth factor （VEGF）， basic fibroblast growth factor （bFGF）， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9）， stromal cells derived factor 12 （CXCL12） level， guardian satisfaction， and adverse reactions were compared. Results? The total effective rate of the combined group was 85.00%， and the total effective rate was 100.00%， which was higher than that of the laser group （47.50%， 85.00%） and the timolol group （20.00%， 82.50%） （P<0.05）. After treatment， the levels of VEGF，bFGF，MMP-9 and CXCL12 in the combined group were lower than those before treatment， and lower than those in the laser group and thiamolol group. The satisfaction in the combined group was higher than the laser group timolol group （P<0.05）. The adverse reactions occurred in the laser group， timolol group and the combination group were 2.50%， 5.00%， and 2.50%， respectively， and there was no significant difference between the groups （P>0.05）. Conclusion? The topical combination of timolol eye drops and Cynergy dual wavelength laser in the treatment of proliferative hemangioma in infants can promote the elimination of tumors and inhibit the formation of blood vessels. The curative effect is significant and can improve the satisfaction of guardians， which is safe and reliable.

Key words： infants; Cynergy dual wavelength laser; proliferative hemangioma; timolol eye drops; efficacy; VEGF; MMP-9

嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是兒科常見的先天性良性腫瘤，發(fā)病率約為1.1%～2.6%，其中頭面部約占60%，其次為軀干和四肢[1-2]。IH以血管內(nèi)皮異常增生為主要病理特征，部分患兒在病程中可自然消退，但消退期漫長，且存在永久性毀容、出血、瘢痕、氣道阻塞、視覺損害等潛在并發(fā)癥，危害患兒生命健康，故需早期給予積極干預(yù)。噻嗎洛爾滴眼液局部外用可促進(jìn)病變消退，適合體表IH治療，但治療后常遺留毛細(xì)血管擴(kuò)張性紅斑，需配合其他治療方法[3-5]。Cynergy雙波長激光利用激光選擇性光熱原理，可序貫發(fā)射585nm及1 064nm兩種波長，通過作用于氧合血紅蛋白引起血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，具有創(chuàng)傷小、安全性高的特點(diǎn)，可用于治療IH。目前單一噻嗎洛爾滴眼液局部外用、激光治療IH研究較多，但關(guān)于Cynergy雙波長激光與噻嗎洛爾滴眼液局部外用聯(lián)合應(yīng)用尚缺乏大量資料。本研究選取120例增殖期IH患兒，首次聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑外用藥噻嗎洛爾滴眼液與Cynergy雙波長激光，旨在評估其應(yīng)用價值，指導(dǎo)臨床應(yīng)用，現(xiàn)報道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2016年1月-2018年1月筆者醫(yī)院收治的120例體表增殖期IH患兒，隨機(jī)數(shù)字表法分為激光組（n=40）、噻嗎洛爾組（n=40）和聯(lián)合組（n=40），三組性別、瘤體大小、瘤體厚度、體質(zhì)量、年齡、病變位置、病變類型等資料無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：0～3歲嬰幼兒;符合中華醫(yī)學(xué)會整形外科分會血管瘤和脈管畸形學(xué)組制定《血管瘤和脈管畸形診斷和治療指南（2016版）》[6]中增殖期IH診斷標(biāo)準(zhǔn)：出生時或出生不久發(fā)病;瘤體快速增殖，質(zhì)地較硬，觸診如橡皮樣，其中血液不能通過壓力排空;顏色鮮紅;體位移動試驗(yàn)陰性;瘤組織呈小葉狀，內(nèi)皮細(xì)胞增生活躍，小葉內(nèi)血管密集，核大，內(nèi)皮細(xì)胞成條索、片狀或充滿管腔或在2層以上，血管腔消失;初診患兒;監(jiān)護(hù)人對本研究知情，且自愿簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：黏膜部位血管瘤者;接受過其它相關(guān)治療者;合并呼吸系統(tǒng)、心血管及其它系統(tǒng)慢性疾病者;合并脈管畸形者;近期伴有發(fā)燒、呼吸道感染、腹瀉者;合并哮喘者;無相關(guān)藥物過敏史。

1.3 方法

1.3.1 激光組：予以Cynergy雙波長激光治療，應(yīng)用可序貫發(fā)射585nm及1 064nm兩種波長Cynergy雙波長激光治療儀、冷風(fēng)機(jī)動態(tài)冷卻設(shè)備（均購于美國Cynosure公司），采用MultiPlex多波長順序發(fā)射技術(shù)。輸出波長為585nm PDL、1 064nm Nd：YAG;光斑直徑均為5～12mm;頻率：1～2.5Hz;能量密度：7～40J/cm2、50～300J/cm2;脈沖寬度：0.5～40.0ms、0.3～300.0ms。激光照射治療時掌跖及指趾應(yīng)用高能量密度，外陰、唇部、面部、陰囊使用較低能量密度，具體參數(shù)以可達(dá)到病灶略顯萎縮蒼白為宜。先以0.5J/cm2增加PDL能量密度2次，脈沖持續(xù)時間10ms，再以5J/cm2增加Nd：YAG能量密度1次，脈沖持續(xù)時間15ms。繼續(xù)循環(huán)調(diào)節(jié)，光斑以可輻照病灶邊緣1～2mm黏膜或正常皮膚為宜。高流速靶組織采用短延遲，其余靶組織均采用脈沖超長延遲，治療時操作者盡量壓緊病灶位置皮膚，整個過程配合冷風(fēng)機(jī)動態(tài)冷卻設(shè)備，在治療鼻、口、耳孔位置時，應(yīng)用紗布遮擋并適當(dāng)調(diào)低冷風(fēng)。每次治療完成即刻均給予0.5h冰敷，于創(chuàng)面局部涂抹抗生素軟膏1～2周，注意防曬、保持創(chuàng)面干燥，共治療2～4次，兩次治療間隔時間為4周。

1.3.2 噻嗎洛爾組：局部外用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液（廣東三藍(lán)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024066）治療，病變位置皮膚清潔后，將滴眼液直接滴于患處，瘤體表面應(yīng)用日用保鮮膜覆蓋，3次/d，30min/次，瘤體位置較凸出的可在病變周圍涂以紅霉素眼膏防止滴眼液外漏，操作過程中，注意避免過度用力摩擦瘤體，防止出血、破潰發(fā)生，共治療20周。

1.3.3 聯(lián)合組：予以噻嗎洛爾滴眼液局部外用聯(lián)合Cynergy雙波長激光治療，激光治療5d后開始局部外敷馬來酸噻嗎洛爾滴眼液，3次/d，30min/次，具體方法同激光組與噻嗎洛爾組。

1.3.4 標(biāo)本采集與檢測：采集患兒空腹靜脈血，實(shí)施離心處理，以酶聯(lián)免疫吸附法及對應(yīng)試劑盒（購于上海西唐生物技術(shù)有限公司）檢測血漿血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子12（CXCL12）水平。

1.4 療效評定：根據(jù)治療前后病灶清除情況劃分療效為痊愈（病灶清除≥95%）、顯效（病灶清除60%～94%）、有效（病灶清除30%～59%）、無效（病灶清除<30%、無變化或加重），總顯效率=（痊愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%，總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)：①對比兩組總顯效率、總有效率;②對比兩組治療前后促血管形成因子：VEGF、bFGF水平;③對比兩組治療前后MMP-9、CXCL12水平;④對比兩組監(jiān)護(hù)人滿意度。監(jiān)護(hù)人反應(yīng)分為0～3分。0分：監(jiān)護(hù)人認(rèn)為情況良好;1分：監(jiān)護(hù)人認(rèn)為情況一般，但對患兒生活影響小;2分：監(jiān)護(hù)人認(rèn)為情況不太好，對患兒生活有一定影響;3分：監(jiān)護(hù)人認(rèn)為情況差，對患兒生活影響大。0分為非常滿意，1分為一般滿意，2、3分為不滿意，滿意度=（非常滿意+一般滿意）例數(shù)/總例數(shù)×100%;⑤對比兩組不良反應(yīng)，包括呼吸困難、心率降低、低血壓、低血糖、色素脫失、色素沉著、瘢痕等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（x?±s）表示，多組間比較以單因素方差進(jìn)行分析，兩兩比較以LSD-t檢驗(yàn)，采用Spearman進(jìn)行相關(guān)性分析，計數(shù)資料用[例（%）]表示、χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 臨床療效：激光組總顯效率高于噻嗎洛爾組（P<0.05），兩組內(nèi)總有效率比較無顯著差異（P>0.05）;聯(lián)合組總顯效率為85.00%，總有效率為100.00%，高于激光組和噻嗎洛爾組（P<0.05）。見表2。

2.2 三組VEGF、bFGF水平比較：三組治療后VEGF、bFGF水平與同組治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;激光組、噻嗎洛爾組治療后VEGF、bFGF水平比較無顯著差異（P>0.05）;聯(lián)合組治療后VEGF、bFGF水平低于激光組、噻嗎洛爾組（P<0.05）。見表3。

2.3 三組MMP-9、CXCL12水平比較：三組治療后MMP-9、CXCL12水平與同組治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;激光組、噻嗎洛爾組治療后MMP-9、CXCL12水平比較無顯著差異（P>0.05）;聯(lián)合組治療后MMP-9、CXCL12水平低于治療前，且較激光組、噻嗎洛爾組降低（P<0.05）。見表4。

2.4 監(jiān)護(hù)人滿意度：激光組、噻嗎洛爾組、聯(lián)合組監(jiān)護(hù)人滿意度比較差異顯著（P<0.05）;激光組、噻嗎洛爾組監(jiān)護(hù)人滿意度比較無顯著差異（P>0.05）;聯(lián)合組監(jiān)護(hù)人滿意度高于激光組及噻嗎洛爾組（P<0.05）。見表5。

2.5 不良反應(yīng)：三組均無呼吸困難、心率降低、低血壓、低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生。聯(lián)合組出現(xiàn)米粒大小水皰患兒1例，1周內(nèi)自行消退;激光組出現(xiàn)皮膚干燥脫屑患兒2例，2周內(nèi)恢復(fù);噻嗎洛爾組出現(xiàn)干燥脫屑患兒1例，2周內(nèi)恢復(fù)。激光組、噻嗎洛爾組、聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.50%（1/40）、5.00%（2/40）、2.50%（1/40），三組比較無顯著差異（χ2=0.517，P=0.772）。

3? 典型病例

3.1 聯(lián)合組：病例1：患兒，男，月齡6個月，手部體表增殖期IH，淺表平坦型，經(jīng)噻嗎洛爾滴眼液局部外用聯(lián)合Cynergy雙波長激光治療后6個月IH明顯消失。見圖1。

病例2：患兒，女，月齡13個月，面部體表增殖期IH，淺表平坦型，經(jīng)噻嗎洛爾滴眼液局部外用聯(lián)合Cynergy雙波長激光治療后12個月IH明顯消失，面部皮膚恢復(fù)良好。見圖2。

3.2 激光組：病例3：患兒，女，月齡6個月，手部體表增殖期IH，淺表隆起型，Cynergy雙波長激光治療后7個月IH消失，但仍有部分病灶殘留。見圖3。

病例4：患兒，男，1歲零1個月，腹部體表增殖期IH，淺表平坦型，Cynergy雙波長激光治療后6個月IH消失，但仍有部分病灶殘留，皮膚留瘢。見圖4。

3.3 噻嗎洛爾組：病例5：患兒，女，2歲半，腹部體表增殖期IH，淺表隆起型，噻嗎洛爾滴眼液局部外用治療后9個月IH消失，但仍有部分病灶殘留。見圖5。

病例6：患兒，男，2歲，腹部體表增殖期IH，淺表平坦型，噻嗎洛爾滴眼液局部外用治療后4個月IH消失，皮膚表面仍見部分病灶殘留。見圖6。

4? 討論

目前增殖期IH治療方法較多，如注射硬化劑、口服激素、手術(shù)切除等，其中硬化劑注射后局部腫脹、色素沉著、破潰、瘢痕等發(fā)生率較高，口服激素易誘發(fā)“水牛背”、“滿月臉”等副作用，手術(shù)切除可能產(chǎn)生較明顯瘢痕，不適用于體表尤其是顏面位置IH治療，臨床應(yīng)用受限。2008年Leaute-Labreze等首次報道口服β受體阻滯劑治療IH具有較好效果，這項(xiàng)研究為IH治療提供新方法，但后續(xù)大量研究及臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，其主要不良反應(yīng)包括心率減慢、低血壓、支氣管痙攣、低血糖、睡眠障礙、胃腸道反應(yīng)、皮膚濕冷等，存在安全隱患，導(dǎo)致治療依從性較差，因此臨床期待更為簡便、安全可靠、療效顯著的治療方法[7-9]。

噻嗎洛爾滴眼液局部外用是對既往口服β受體阻滯劑方法進(jìn)行改進(jìn)，通過局部涂抹方法給藥，操作簡便、無創(chuàng)。朱雅琳等[10]通過體外培養(yǎng)嬰兒血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾能通過減少血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子表達(dá)縮小血管瘤體積，而噻嗎洛爾與普萘洛爾類似，均為β受體阻滯劑。動物學(xué)試驗(yàn)表明，噻嗎洛爾可通過抑制小鼠血管瘤細(xì)胞增殖，加快病變組織凋亡[11]。國外學(xué)者Sarkar R等[12]研究指出，涂抹噻嗎洛爾滴眼液可通過局部用藥達(dá)到全身吸收效果。Bly RA等[13]報道顯示局部應(yīng)用β受體阻滯劑能縮小血管瘤。國內(nèi)學(xué)者關(guān)于噻嗎洛爾滴眼液局部外用療效報道受個體藥物反應(yīng)性、評價方法等因素影響存在差異，如於林軍等[14]報道馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療IH治愈率10.2%，有效率為58.0%;劉福忠[15]研究發(fā)現(xiàn)，局部使用噻嗎洛爾滴眼液治療IH瘤體縮小有效率為88%，但均存在較大提升空間。

激光具有選擇性光熱效應(yīng)，可作用于氧合血紅蛋白，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而實(shí)現(xiàn)治療血管瘤目的[16-17]。對于皮膚血管瘤，激光治療起效快，周期短，無需住院，避免了手術(shù)、硬化、冷凍和放射性核素治療等產(chǎn)生的不良反應(yīng)，成為治療IH另一重要手段。目前常用激光有泵浦脈沖染料激光及Nd：YAG激光，前者缺點(diǎn)主要有波長短、穿透深度淺，對深部或較厚的病變組織療效較差，如朱珠等[18]研究總有效率為87.50%，未達(dá)預(yù)期效果;后者波長長，穿透深度深，對深部血管瘤有較好效果，但易形成瘢痕、色素減退、影響毛發(fā)生長，如張楊梅等[19]研究6.25%淺表性IH患兒發(fā)生色素沉著，形成瘢痕。鑒于單波長激光不足，筆者科室現(xiàn)運(yùn)用Cynergy雙波長激光輔助治療IH，其可序貫發(fā)射585nm及1 064nm兩種波長，585nm激光能轉(zhuǎn)化血紅蛋白為高鐵血紅蛋白，有利于1 064nm激光在較低能量下凝固和破壞深層血管，實(shí)現(xiàn)兩者互補(bǔ)，受益達(dá)到最大化。同時采用動態(tài)冷卻技術(shù)，不僅可減少或避免治療時不適感，亦能降低表皮損傷，提高了安全性。但增殖期IH病變組織增長迅速，有時甚至明顯快于嬰兒生長，增加了治療難度，單純依賴激光治療往往易出現(xiàn)療效不確定性，發(fā)生病情反復(fù)、治療次數(shù)多等情形，故考慮聯(lián)合藥物進(jìn)行治療。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總顯效率、總有效率、監(jiān)護(hù)人滿意度均高于激光組與噻嗎洛爾組（P<0.05），提示噻嗎洛爾滴眼液局部外用聯(lián)合Cynergy雙波長激光治療嬰幼兒體表增殖期血管瘤，可提高監(jiān)護(hù)人滿意度，療效顯著。

IH發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全明確，但已證實(shí)與血管形成刺激因子或抑制因子水平異常有關(guān)[20-21]。VEGF是一種分泌性多肽，在機(jī)體內(nèi)可通過不同剪切形成6種變異體，協(xié)同作用促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，誘導(dǎo)血管形成;bFGF是一種強(qiáng)烈管壁結(jié)締組織與內(nèi)皮細(xì)胞促生長因子，能通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂促進(jìn)血管形成[22-23]。張永婷等[24]研究通過免疫組化技術(shù)處理手術(shù)中切除IH組織，發(fā)現(xiàn)TSP-1與NF-κB通路相關(guān)蛋白呈高表達(dá)狀態(tài);徐偉立等[25]通過體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)β受體阻滯劑處理后TSP-1與NF-κB通路相關(guān)蛋白表達(dá)量減少，而VEGF、bFGF為TSP-1與NF-κB通路下游生成因子，可見VEGF、bFGF參與血管形成過程。本研究在以上研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療后VEGF、bFGF水平低于治療前，且低于激光組、噻嗎洛爾組（P<0.05），說明噻嗎洛爾滴眼液局部外用聯(lián)合Cynergy雙波長激光能降低促血管生成因子水平，抑制血管形成，這亦可能是兩者發(fā)揮療效的作用機(jī)制之一。此外細(xì)胞外基質(zhì)是抑制血管形成的天然屏障，血管形成過程同時伴有細(xì)胞外基質(zhì)降解[26-27]。MMP-9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員，主要降解與重塑細(xì)胞外基質(zhì)，故可作為反映血管形成的一個參考指標(biāo);CXCL12屬于基質(zhì)細(xì)胞衍生因子，是一種小分子蛋白趨化因子，可與受體作用形成信息互通藕聯(lián)分子，控制細(xì)胞增殖與遷移[28-30]。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療后MMP-9、CXCL12水平低于治療前，且低于激光組、噻嗎洛爾組（P<0.05），提示聯(lián)合應(yīng)用能維持天然屏障生理功能，抑制血管形成，這可能是兩者發(fā)揮療效的另一機(jī)制。另外激光組、噻嗎洛爾組、聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異（P>0.05），提示兩者聯(lián)合不會增加不良反應(yīng)，安全可靠。激光能損傷、破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，β受體阻滯劑能抑制殘存內(nèi)皮細(xì)胞增生，并加速其凋亡，故從理論上講，β受體阻滯劑聯(lián)合激光治療IH效果持久，不易復(fù)發(fā)，本研究不足之處在于未對患兒進(jìn)行長期隨訪，以驗(yàn)證兩者聯(lián)合對疾病復(fù)發(fā)的影響，因此有待于后續(xù)深入探討。

綜上所述，噻嗎洛爾滴眼液局部外用聯(lián)合Cynergy雙波長激光治療嬰幼兒體表增殖期血管瘤，可促進(jìn)瘤體消除，抑制血管形成，療效顯著，安全可靠。

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[收稿日期]2018-11-21

本文引用格式：何洛蕓，韋妮波，馬瑗，等.噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合Cynergy雙波長激光治療嬰幼兒血管瘤療效探討[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（10）：54-59.