肝硬化患者血漿膽堿酯酶活性對麻醉劑米庫氯銨代謝的影響 *

薛 姣，肖海峰，姜南艷，董 珂

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，西安 710038；2．解放軍987醫(yī)院麻醉科，陜西寶雞 721000)

膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)是人體重要的酶類之一，分為兩種：一種是乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AchE)，另一種是血漿膽堿酯酶(plasma cholinesterase，PchE)。PchE主要由肝臟合成，主要水解某些酯類局麻藥及肌松藥，肝硬化患者PchE的活性可出現(xiàn)不同程度降低。有報(bào)道[1]指出，肝功能受損的患者接受全身麻醉時需謹(jǐn)慎，意在強(qiáng)調(diào)藥物對肝功能的影響。米庫氯銨是全身麻醉時使用的一種肌松藥，具有高選擇性、作用時間短、無蓄積等特點(diǎn)，該藥經(jīng)PchE水解，不直接通過肝臟代謝，可降低對肝硬化患者肝功能的影響。因米庫氯銨經(jīng)PchE水解，所以肝硬化患者對該藥的代謝速度是減慢的，但國內(nèi)關(guān)于該藥的臨床應(yīng)用報(bào)道并不多，為更好地探討該藥在肝硬化患者的代謝特點(diǎn)，指導(dǎo)臨床麻醉用藥，開展了該研究。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科2016年10月～2018年10月接受腹部手術(shù)的患者70例，年齡30～55歲。其中肝硬化患者35例，男性23例，女性12例，診斷標(biāo)準(zhǔn)：乙肝病史、影像學(xué)檢查；非肝硬化患者35例，男性21例，女性14例，診斷標(biāo)準(zhǔn)：無乙肝病史，影像學(xué)檢查無肝硬化。手術(shù)前一天嚴(yán)格訪視患者，兩組患者美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ級或Ⅱ級，體重指數(shù)20～28 kg/m2，肝功能均為A級，轉(zhuǎn)氨酶均在正常范圍內(nèi)，無PchE活性異常。確定無神經(jīng)肌肉系統(tǒng)性疾病，無細(xì)菌感染，無其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病。

1.2 試劑和儀器 試劑：上?？迫A生物股份有限公司的膽堿酯酶試劑盒。儀器：貝克曼全自動生化儀，型號：AU5800。

1.3 研究方法

1.3.1 術(shù)前采集患者靜脈血2～3 ml，送我院檢驗(yàn)科生化室檢測PchE活性，正常參考值4 000～11 000U/L。如發(fā)現(xiàn)PchE活性嚴(yán)重異常即排除。

1.3.2 患者進(jìn)入手術(shù)室后，連接心電、血氧飽和度監(jiān)護(hù)，建立有創(chuàng)血壓監(jiān)護(hù)。兩組患者采用同樣的麻醉藥物及麻醉誘導(dǎo)方法，肌松監(jiān)測時刺激神經(jīng)為尺神經(jīng)，刺激方式為四個成串刺激(train of four stimulation，TOF)，電流大小30毫安，波寬0.2毫秒，四個成串刺激比值(train of four stimulation ratio，TOFr)為0時表明肌肉完全被阻滯，TOFr為100%時表明肌肉未被阻滯。米庫氯銨在麻醉誘導(dǎo)時采用單次給藥，TOFr降為0時表明肌肉完全松弛，當(dāng)再次監(jiān)測到TOFr時(即TOFr>0)，表明肌松開始恢復(fù)，同時持續(xù)泵注米庫氯銨維持肌松，記錄自開始靜脈注射米庫氯銨至肌松開始恢復(fù)的時間(首劑作用時間)。肝硬化組在手術(shù)結(jié)束前30 min停止泵注，非肝硬化組在手術(shù)結(jié)束前20 min停止泵注，停止泵注后分別記錄TOFr恢復(fù)到25%，50%和75%的時間。手術(shù)結(jié)束后按照標(biāo)準(zhǔn)方法拔除氣管導(dǎo)管。為避免手術(shù)時間長短、出血量大小、輸液量大小對PchE活性及恢復(fù)時間造成的影響，術(shù)中嚴(yán)格記錄手術(shù)時間、出血量、輸液量。手術(shù)時間小于2 h或大于4 h、術(shù)中發(fā)生大出血、發(fā)生麻醉并發(fā)癥者最后均排除。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)一般情況比較 見表1。兩組患者的手術(shù)時長、出血量、輸液量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者手術(shù)一般情況比較

2.2 兩組患者PchE活性比較 肝硬化組PchE活性(4 174±799 U/L)與非肝硬化組PchE活性(6 274±1 151 U/L)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.865，P=0.000)。

2.3 兩組患者首劑作用時間、TOFr時間比較 見表2。兩組患者的首劑作用時間、TOFr恢復(fù)到25%，50%和75%的時間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P=0.000)。

表2 兩組首劑作用時間、TOFr恢復(fù)時間比較

3 討論

本研究中所有患者雖然肝功能均為A級，但肝硬化組與非肝硬化組相比，PchE的活性明顯降低，肝硬化組和非肝硬化組分別有11例、2例PchE活性低于4 000 U/L，而且肝硬化組最大值和最小值也均低于非肝硬化組，充分表明肝硬化患者的肝臟功能已受損。根據(jù)本研究結(jié)果推斷肝功能為B，C級的患者PchE活性低于4 000 U/L以下者會大大增加。非肝硬化患者的PchE活性也有個別低于4 000 U/L，原因可能是多方面的。有研究[2-3]指出，PchE的活性可作為肝細(xì)胞受損的敏感指標(biāo)，對評價肝功能儲備、疾病發(fā)展預(yù)后具有重要意義，還可彌補(bǔ)傳統(tǒng)的Child-Pugh肝功能分級方法的不足，傳統(tǒng)方法中分級依據(jù)不包括PchE活性，所以對肝功能分級將PchE活性作為參考有一定科學(xué)性，具體分級標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步研究。

國外有關(guān)于PchE基因缺陷導(dǎo)致PchE活性嚴(yán)重低下的報(bào)道[4-5]，也有關(guān)于PchE活性低下導(dǎo)致術(shù)后長時間肌松才能恢復(fù)的報(bào)道[6]。據(jù)稱PchE基因缺陷發(fā)生率與人種有關(guān)，黃種人非常罕見，所以國內(nèi)關(guān)于PchE基因缺陷的報(bào)道很少。本研究中PchE活性最低值為2 620 U/L，未發(fā)現(xiàn)PchE活性嚴(yán)重低下的現(xiàn)象。PchE活性除受肝硬化本身影響外，還受血容量、藥物、溫度等因素的影響。既往有動物實(shí)驗(yàn)表明血液稀釋可導(dǎo)致PchE活性降低，由此推測，手術(shù)時間長、出血量大，輸液量大，PchE活性與術(shù)前相比下降幅度會更大。

國內(nèi)有學(xué)者研究指出，肝功能受損時PchE活性降低，影響肌松藥琥珀膽堿和酯類局麻藥的代謝，同時也會影響米庫氯銨的代謝[7]。本研究中兩組患者在麻醉初期的首劑作用時間已經(jīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但差距較小，分析原因與麻醉初期液體入量小，血液稀釋度低，PchE活性還未發(fā)生明顯變化有關(guān)。接受全身麻醉手術(shù)在手術(shù)結(jié)束時必須肌松恢復(fù)早于意識恢復(fù)，如意識恢復(fù)早于肌松恢復(fù)，患者會感到無法呼吸或呼吸困難，所以肝硬化患者停止泵注米庫氯銨的時間要早于非肝硬化患者，如何掌握停藥時間是本研究的目的，在正式研究之前，進(jìn)行了預(yù)試驗(yàn)，最終確定停止泵注的時間早10min，繼續(xù)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者停藥后TOFr恢復(fù)到特定指標(biāo)均慢10min左右，此結(jié)果是基于本試驗(yàn)條件下得出的，如患者肝功能差，手術(shù)時間明顯變短或延長，輸液量明顯減少或增加，TOFr恢復(fù)時間可能會有變化。DEVLIN等[8]人的研究表明，患者病情越重，PchE活性越低，米庫氯銨的代謝時間越長。本研究得出的結(jié)果與DEVLIN等[8]人的研究有相似之處。根據(jù)以往的研究結(jié)果結(jié)合本研究進(jìn)行推斷，肝功能為B，C級的患者對米庫氯銨的代謝速度會更慢，但臨床上接受手術(shù)的此類患者很少，進(jìn)一步研究有一定困難。

綜上所述，本研究觀察到了肝硬化患者對米庫氯銨代謝的特點(diǎn)，檢測PchE活性有助于指導(dǎo)米庫氯銨在肝硬化患者中的使用。在維持良好肌松的前提下，本研究未對米庫氯銨的用量進(jìn)行研究，術(shù)后未檢測PchE的活性，不能建立準(zhǔn)確的量效關(guān)系是本研究的局限性。