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    WHO 植物藥專論解析

    2019-10-16 12:48:12張曉群黃倩倩鄒文俊瞿禮萍
    中成藥 2019年9期
    關(guān)鍵詞:專論植物藥藥典

    張曉群, 熊 晏, 黃倩倩, 陳 楊, 鄒文俊, 瞿禮萍

    (成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,四川 成都610041)

    在崇尚綠色、回歸自然的世界潮流下,隨著化學(xué)藥品研制成本高、醫(yī)藥費(fèi)用貴、不良反應(yīng)不斷出現(xiàn)等問題,人們呼喚回歸自然,希望使用天然藥物治療和保健,植物藥在全球范圍內(nèi)日益受到關(guān)注和重視[1-2]。多個國家和地區(qū)在制定植物藥管理法規(guī)的同時,也建立了相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)或?qū)U撘源_保植物藥的質(zhì)量與安全有效性[3]。 《美國藥典》、 《歐洲藥典》 等收載的藥典專論對植物藥質(zhì)量控制方面做出了基本要求;歐盟草藥藥品委員會(HMPC)、歐洲植物藥療法科學(xué)合作組織(ESCOP) 等亦針對植物藥安全性、臨床應(yīng)用或有效性方面制定了相應(yīng)專論[4-7]。而WHO 植物藥專論則是WHO 應(yīng)其成員國要求,科學(xué)評價并制定的涵蓋植物藥安全性、有效性(或臨床應(yīng)用)、質(zhì)量控制這三大方面相關(guān)內(nèi)容的專論。該專論的制定發(fā)布有效促進(jìn)了包括中國、美國、歐盟、日本、印度等196 個成員國之間植物藥技術(shù)領(lǐng)域的信息交流,其重要性得到了WHO 成員國的廣泛認(rèn)可,歐盟、加拿大等將WHO 植物藥專論作為植物藥質(zhì)量評價、臨床應(yīng)用、安全性等方面的權(quán)威參考,巴西、馬來西亞、墨西哥、越南、緬甸等多個國家更是直接參考WHO 植物藥專論制定了本國專論[8]。

    WHO 植物藥專論自第一版發(fā)布至今已有19 年,但國內(nèi)學(xué)者對此關(guān)注甚少,且尚未見相關(guān)報道。本研究擬通過系統(tǒng)解析WHO 植物藥專論的背景與目的、制定流程、基本內(nèi)容,并分析其特點(diǎn),以期為我國編制相應(yīng)“中藥專論” 提供參考,助推中藥國際化發(fā)展。

    1 制定背景與目的

    從20 世紀(jì)80 年代起,醫(yī)學(xué)界開始認(rèn)識到化學(xué)藥品的局限性和不良反應(yīng),植物藥在全球范圍逐漸受到關(guān)注和重視,但當(dāng)時各國一直缺乏植物藥立法管理與相關(guān)技術(shù)規(guī)范。1986 年在東京召開的第四次國際藥品監(jiān)管當(dāng)局會議(ICDRA) 中,各成員國建議WHO 制定植物藥目錄,為各國普遍使用的植物藥制定相應(yīng)國際規(guī)范。在此背景下,WHO 于1997 年率先發(fā)布了“草藥評估指南”,為各成員國監(jiān)管部門、科研機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)提供評價植物藥質(zhì)量、安全性和有效性(或臨床應(yīng)用) 的重要依據(jù)。此后于1999 年首次完成對28 個植物藥的評價,制定發(fā)布了第一卷植物藥專論;后續(xù)又相繼于2003 年、2007 年、2009 年發(fā)布了第二至四卷,分別制定了30、31、28 個植物藥專論。隨后,2010 年WHO 還針對1991 年前蘇聯(lián)解體后形成的新獨(dú)立國家(NIS) 常用的30 種植物藥制定發(fā)布了NIS 植物藥專論,其中,有17 個品種為前四卷已評價過的植物藥。因而,目前WHO 合計完成了130 個植物藥專論的制定。WHO 植物藥專論制定的歷史發(fā)展背景參見圖1。需要特別說明的是,WHO 制定植物藥專論的目的主要是促進(jìn)各成員國之間植物藥技術(shù)領(lǐng)域的信息交流,為監(jiān)管部門、醫(yī)生、藥劑師、制藥企業(yè)等提供植物藥質(zhì)量、安全性和有效性(或臨床應(yīng)用) 的重要科學(xué)依據(jù)和參考,但它不是藥典專論,并不具有法律效力和強(qiáng)制性。

    圖1 WHO 制定植物藥專論的歷史發(fā)展背景

    2 制定過程

    WHO 植物藥專論的制定涉及植物藥遴選、專論評價、草擬制定及發(fā)布等基本流程[9],其核心是對植物藥相關(guān)資料進(jìn)行全面收集和科學(xué)評價,并實(shí)施內(nèi)外部審評的過程。WHO 首先內(nèi)部成立傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)專家咨詢小組,并在全球范圍內(nèi)遴選廣泛使用的植物藥品種。入選的植物藥品種有2 個必要條件,一是至少在2 個WHO 成員國或地區(qū)中普遍使用,二是有充足的資料和數(shù)據(jù)用于評價[10]。植物藥品種遴選完成后,WHO 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)專家咨詢小組進(jìn)一步系統(tǒng)收集相關(guān)資料或科學(xué)數(shù)據(jù),如臨床研究、系統(tǒng)評價、綜述、各國家或地區(qū)官方藥典及其他參考書籍和資料。在充分收集上述資料的基礎(chǔ)上,由WHO 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)合作中心進(jìn)行內(nèi)部評價和討論,之后根據(jù)討論結(jié)果起草專論的草擬稿。在此之后,將面向傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)專家咨詢小組、國際藥典與藥物制劑專家咨詢小組、藥物評估與國家藥物政策專家咨詢小組等WHO下設(shè)的專家團(tuán)體,以及WHO 各成員國藥品監(jiān)管部門的相關(guān)專家廣泛征集科學(xué)意見。從目前發(fā)布的4 卷植物藥專論來看,第一卷專論草擬稿征集了來自40 余個國家和地區(qū)的專家意見,第二卷專論增至超過50 個國家和地區(qū),第三和第四卷參與專家分別來自65、81 個國家或地區(qū),總?cè)藬?shù)超過100 人,到NIS 常用植物藥專論更是有99 個國家的250 多個專家參與了草擬稿的意見征集。植物藥草擬稿完成意見征集后,WHO 將再次召集專家和藥品監(jiān)管部門相關(guān)人員對納入的草擬稿作進(jìn)一步專家咨詢和討論,最后根據(jù)討論結(jié)果決定是否發(fā)布專論。WHO 植物藥專論的主要制定流程,見圖2。

    3 基本內(nèi)容

    圖2 WHO 植物藥專論制定流程

    WHO 植物藥專論基本內(nèi)容涉及藥學(xué)、藥理、毒理及臨床應(yīng)用等各個方面,具體項(xiàng)目按照編寫順序包括植物藥的基源、異名、部分俗名、地理分布、植物形態(tài)、藥材特征(包含藥用部位、外觀、感官特性、組織顯微特征和粉末顯微特征)、常規(guī)鑒別(理化性質(zhì)鑒別、薄層色譜鑒別等)、純度檢驗(yàn)(包括微生物學(xué)、有機(jī)雜質(zhì)、總灰分、酸不溶性灰分、水溶性浸出物、醇溶性浸出物和干燥失重)、主要化學(xué)成分、藥理學(xué)(包含實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)、臨床藥理學(xué))、臨床應(yīng)用(臨床研究數(shù)據(jù)支持的用途、藥典或國家處方集等記載的用途、傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中記載的用途)、毒理學(xué)、農(nóng)藥殘留、重金屬、放射性物質(zhì)殘留、不良反應(yīng)、禁忌癥、警示、注意事項(xiàng)(如致癌、致畸、致突變、生殖損害、藥物相互作用、針對哺乳期母親及兒童的說明等)、劑型、劑量和參考文獻(xiàn)??梢钥闯鯳HO 植物藥專論中記載的植物藥相關(guān)內(nèi)容詳實(shí),涉及了植物藥質(zhì)量、有效性(或臨床應(yīng)用) 和安全性這三大藥品基本屬性的詳盡信息和相關(guān)數(shù)據(jù)。

    自1999 年第一卷植物藥專論面世,WHO 共計發(fā)布5卷專論,涉及了130 個全球范圍內(nèi)常用的植物藥品種。經(jīng)進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn),其科、屬、種及藥用部位均與2015 年版《中國藥典》 所收載中藥完全相同的有41 種,見表1,包括了黃芪、鴉膽子、柴胡、肉桂、黃連、麻黃、人參、甘草、大黃、桔梗、穿心蓮、當(dāng)歸、黃芩、苦杏仁、厚樸等常用中藥。為便于讀者理解WHO 專論基本內(nèi)容,以當(dāng)歸為例,比較WHO 植物藥專論和《中國藥典》 收載的具體內(nèi)容,在質(zhì)量控制方面,二者均收載了基源、性狀、鑒別、檢查(包括水分、灰分、酸不溶性灰分等) 及含量測定等項(xiàng),除此之外,WHO 植物藥專論還收載了《中國藥典》 未有涉及的農(nóng)藥殘留、重金屬、放射性物質(zhì)殘留等內(nèi)容。在有效性(或臨床應(yīng)用) 與安全性方面, 《中國藥典》 主要記載為當(dāng)歸的性味與歸經(jīng)、功能與主治等中醫(yī)理論相關(guān)信息,其配套書籍《中國藥典臨床用藥須知》 補(bǔ)充收錄了當(dāng)歸的效用分析、配伍應(yīng)用、鑒別應(yīng)用、方劑舉隅、成藥例證、本草摘要、藥理毒理等內(nèi)容。而WHO 植物藥專論是以評價臨床研究文獻(xiàn)、各國專論與藥典及民間醫(yī)學(xué)資料等為基礎(chǔ),記載當(dāng)歸在治療月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)和痛經(jīng)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腹痛及手術(shù)后疼痛、便秘及貧血等方面的臨床用途。同時,WHO 植物藥專論亦收錄了當(dāng)歸實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)、毒理學(xué)、不良反應(yīng)、禁忌癥、警示等內(nèi)容。相較于《中國藥典》,WHO 植物藥專論記載當(dāng)歸的內(nèi)容更為全面詳實(shí),對臨床的指導(dǎo)意義更大。

    表1 WHO 植物藥專論與2015 版《中國藥典》 共同收載的中藥品種

    4 特點(diǎn)分析

    4.1 評價制定過程科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn) WHO 植物藥專論的整個制定過程中,從資料收集、評價到草擬稿和正式專論公開發(fā)布,都是科學(xué)規(guī)范和相對公開透明的。首先,WHO 在全球范圍內(nèi)遴選植物藥品種并全面收集相關(guān)科學(xué)資料和數(shù)據(jù),為評價植物藥過程奠定了良好的基礎(chǔ)。其次,在評價制定植物藥專論的過程中,最初由WHO 專家進(jìn)行內(nèi)部評價,在此之后還將廣泛征集WHO 其他多個相關(guān)專家組和各成員國藥監(jiān)部門專家意見進(jìn)行外部評價,最后WHO 聯(lián)合各國專家進(jìn)行內(nèi)外部研究討論并公開評價結(jié)果。整個WHO植物藥專論制定過程中有效結(jié)合了內(nèi)部評價、外部評價及內(nèi)外部評價相結(jié)合的方式。同時,隨著第一卷植物藥專論的發(fā)布,其受關(guān)注程度和國際影響力逐漸凸顯,其后每卷專論的制定過程中,參與專家人數(shù)及藥監(jiān)部門相關(guān)人員的數(shù)量都有所增加。1999 年發(fā)布的第一卷專論制定過程中,有來自40 個國家的100 位專家參與,而到2010 年發(fā)布的NIS 常用植物藥專論,參與的專家已增至來自99 個國家的256 名。參與評價植物藥專論的專家不僅涉及WHO 下設(shè)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)咨詢小組和其他相關(guān)專家組,還包括了WHO 各成員國藥品監(jiān)管部門的多個專家。整個參與制定專論的專家人數(shù)充足,涉及專業(yè)領(lǐng)域廣泛,有效保證了專論制定過程的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性。

    4.2 信息與數(shù)據(jù) 目前,全球范圍內(nèi)已制定多種植物藥或中藥的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)U摚缫浴睹绹幍洹?《英國藥典》《日本藥局方》 《印度阿育吠陀藥典》 《越南藥典》 等國家藥典為代表的藥典專論主要收載植物藥質(zhì)量控制的相關(guān)要求,而歐盟草藥專論、德國植物藥專論等則主要收載有關(guān)植物藥安全性、有效性 (或臨床應(yīng)用) 相關(guān)內(nèi)容[11-13]?!吨袊幍洹?在對中藥材及飲片質(zhì)量相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行要求和規(guī)定的同時,雖然也涉及中藥性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量、注意事項(xiàng)、規(guī)格及貯藏等信息,但內(nèi)容有限。此外,為了進(jìn)一步規(guī)范臨床用藥,國家藥典委員會同時編撰了《中國藥典》 的配套書籍《中國藥典臨床用藥須知》,對中藥效用分析、配伍應(yīng)用、鑒別應(yīng)用、方劑舉隅、成藥例證、本草摘要、藥理毒理等信息進(jìn)行了補(bǔ)充,對指導(dǎo)臨床合理、安全、有效用藥發(fā)揮了一定作用。但仍存在不足和局限性,如其雖然涉及到中藥的安全性相關(guān)內(nèi)容,但主要為毒理學(xué)研究綜述,缺乏對臨床不良反應(yīng)的分析,臨床使用注意事項(xiàng)亦過于簡單。而WHO 植物藥專論除了詳細(xì)的質(zhì)量控制相關(guān)內(nèi)容外,還系統(tǒng)評價了各類文獻(xiàn)與科學(xué)數(shù)據(jù),詳細(xì)記載了藥物臨床應(yīng)用、實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)等內(nèi)容,并將相關(guān)安全性內(nèi)容單列為不良反應(yīng)、臨床禁忌癥、警告、藥物相互作用等項(xiàng),形成了包含質(zhì)量、安全性與有效性(或臨床應(yīng)用) 三大方面的全面的內(nèi)容體系,對臨床合理用藥具有重要的指導(dǎo)價值。

    4.3 分類評價 WHO 評價植物藥臨床應(yīng)用的支撐證據(jù)包括3 個類別或級別[14],一是臨床研究數(shù)據(jù),如隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)、隊(duì)列研究等;二是官方藥典或?qū)U?,如《中國藥典?《英國草藥典》 《印度阿育吠陀藥典》 等;三是傳統(tǒng)應(yīng)用相關(guān)證據(jù),如非官方藥典或其他文獻(xiàn)記載等。依據(jù)以上證據(jù)類別的不同,WHO 將植物藥的臨床應(yīng)用分為“臨床數(shù)據(jù)支持的用途” “藥典或國家處方集等記載的用途” “傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中記載的用途” 三類。以姜黃為例,WHO 植物藥專論中其臨床應(yīng)用項(xiàng)下涉及胃腸道疾病、疼痛、皮膚病、婦科疾病等多種疾病領(lǐng)域[15]。其中,胃腸道疾病中的胃酸分泌過多、胃腸脹氣、消化不良等適應(yīng)癥,是基于對德國委員會專論、隨機(jī)雙盲對照臨床研究等證據(jù)的評價;胃腸道疾病中的消化性潰瘍和腹瀉,即是基于對《中國藥典》、消化性潰瘍研究報告等資料的評價;其余臨床應(yīng)用,如皮膚病、痛經(jīng)、閉經(jīng)、癲癇、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的炎癥反應(yīng)及疼痛等均是基于《中國藥典》 《非洲藥用植物手冊》 《越南藥用植物》 《中藥藥理學(xué)與應(yīng)用》 等資料的評價。特別說明的是,對于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)記載的用途中收載的癌癥、艾滋病、肝炎等一些嚴(yán)重疾病,WHO 認(rèn)為其屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)范疇的術(shù)語,規(guī)定必須在具備藥理學(xué)證據(jù)或充分的民族藥理學(xué)研究報告的情況下才能收載。同時,也基于這類臨床應(yīng)用缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐,每卷WHO 植物藥專論亦明確指出植物藥的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中記載的用途因缺乏科學(xué)數(shù)據(jù),其臨床應(yīng)用過程中應(yīng)當(dāng)根據(jù)治療方案慎重使用??傮w而言,WHO 依據(jù)評價資料支撐證據(jù)的不同,分類評價和收載植物藥的臨床應(yīng)用,其分類依據(jù)科學(xué),在嚴(yán)格評價科學(xué)數(shù)據(jù)的同時,也認(rèn)可傳統(tǒng)應(yīng)用證據(jù)。考慮包括中藥在內(nèi)大多傳統(tǒng)藥物都缺乏現(xiàn)代流行病學(xué)條件下的臨床研究數(shù)據(jù),因此WHO 植物藥專論對此類藥物的評價方法值得借鑒。

    5 結(jié)論

    第一版《中國藥典》 及其配套書籍《中國藥典臨床用藥須知》 分別出版于1953 年與1990 年,目前已更新至2015 版,為中藥質(zhì)量保證及臨床安全用藥提供了權(quán)威性規(guī)范和指導(dǎo),但仍存在內(nèi)容和資料評價不夠全面等不足。同時,我國還出版了多個大型中藥學(xué)工具書,如1975 年9 月出版的《全國中草藥匯編》 (2014 年更新至第三版)、1999年10 月出版的《中華本草》、1977 年7 月出版的《中藥大辭典》 (2006 年更新至第二版) 等,對中藥鑒別與臨床合理用藥等亦具有重要的指導(dǎo)意義。但此類專著是作為一般性工具書,主要供我國醫(yī)藥研究者及工作者參考使用??傮w而言,目前我國尚缺乏內(nèi)容全面、經(jīng)規(guī)范化評估程序編寫的與國際接軌的中藥專論。

    WHO 植物藥專論不僅為藥品監(jiān)管部門、醫(yī)生、藥劑師、制藥企業(yè)提供了植物藥質(zhì)量、安全性、有效性或臨床應(yīng)用等多個方面的重要科學(xué)依據(jù)和參考,而且為各成員國制定本國專論提供了模板和基礎(chǔ),歐盟及包括加拿大在內(nèi)超過13 個國家將其用作植物藥技術(shù)領(lǐng)域的權(quán)威參考,巴西、墨西哥等超過46 個國家參考專論或直接以其為基礎(chǔ)制定了本國植物藥專論,促進(jìn)了各成員國在植物藥技術(shù)領(lǐng)域的信息交流,有利于植物藥臨床的合理使用。本研究系統(tǒng)分析后發(fā)現(xiàn),WHO 植物藥專論制定過程科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn),涵蓋植物藥質(zhì)量、安全性與有效性(或臨床應(yīng)用) 三方面,內(nèi)容全面、詳實(shí)。尤其對于植物藥臨床應(yīng)用的評價和記載,不僅依據(jù)科學(xué)研究文獻(xiàn)與各國藥典專論等對植物藥的臨床應(yīng)用進(jìn)行評價,分別收載為臨床數(shù)據(jù)支持的用途與官方藥典或?qū)U撚涊d的用途,也認(rèn)可植物藥的人用證據(jù)或民間醫(yī)學(xué)資料,將其歸為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)記載的用途。我國中藥具有幾千年的使用歷史,但往往因缺乏現(xiàn)代流行病學(xué)條件下的臨床數(shù)據(jù)支持而使得發(fā)展受阻。在當(dāng)前《中華人民共和國中醫(yī)藥法》 提出堅持繼承與創(chuàng)新結(jié)合的中醫(yī)藥發(fā)展方針背景下,WHO 分類評價和收載植物藥臨床用途的方式十分符合包括中藥在內(nèi)的傳統(tǒng)藥物的特點(diǎn),對于中藥的傳承、創(chuàng)新發(fā)展思路具有重要參考價值。因此,無論從維護(hù)和提升我國在全球植物藥領(lǐng)域重要地位角度出發(fā),還是為規(guī)范我國中藥在安全性、有效性和質(zhì)量控制方面的技術(shù)協(xié)調(diào)、促進(jìn)中藥的傳承與創(chuàng)新,建議我國政府相關(guān)部門或研究機(jī)構(gòu)在考慮中藥自身特殊性的基礎(chǔ)上,借鑒WHO 植物藥專論的評價與制定模式對我國臨床常用的中藥品種進(jìn)行系統(tǒng)科學(xué)評價,盡早建立中國的“中藥專論”,不僅有利于更好指導(dǎo)中藥在全球范圍內(nèi)更加安全有效用藥,也將有力推動和促進(jìn)中藥國際化發(fā)展。

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