鼎湖山國(guó)家自然保護(hù)區(qū)林下土壤微生物新結(jié)構(gòu)生物活性代謝產(chǎn)物的研究進(jìn)展

李翰祥, 魏孝義

鼎湖山國(guó)家自然保護(hù)區(qū)林下土壤微生物新結(jié)構(gòu)生物活性代謝產(chǎn)物的研究進(jìn)展

李翰祥, 魏孝義*

(中國(guó)科學(xué)院華南植物園, 廣州 510650)

鼎湖山國(guó)家自然保護(hù)區(qū)特殊的地理位置和氣候條件造就了獨(dú)特的生態(tài)環(huán)境，孕育了豐富的植物和微生物資源。為了挖掘其中的微生物資源，對(duì)近年來(lái)鼎湖山林下土壤來(lái)源的真菌和放線菌次生代謝物研究進(jìn)行了綜述。

鼎湖山；微生物；真菌；放線菌；次生代謝產(chǎn)物；活性物質(zhì)

微生物作為自然界中多樣性最高的生命形式,能夠合成數(shù)量巨大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的次生代謝物。就藥物發(fā)現(xiàn)途徑而言，從微生物代謝產(chǎn)生的新結(jié)構(gòu)物質(zhì)中尋找新藥先導(dǎo)化合物已經(jīng)成為世界藥學(xué)界公認(rèn)的有效方法[1–2]。當(dāng)前的微生物源藥物創(chuàng)制中，特殊生境來(lái)源的微生物是研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)，這些特殊生境包括海洋、極地、高山、熱帶雨林、荒漠等。細(xì)菌和真菌在與特殊的生態(tài)環(huán)境相互作用中，形成了獨(dú)特的適應(yīng)能力和代謝防御機(jī)制。但是受到樣品采集等技術(shù)的限制，長(zhǎng)期以來(lái)缺乏對(duì)特殊生境中的微生物資源的認(rèn)識(shí)和研究。收集和發(fā)掘這些新的菌種資源，保護(hù)和研究特境微生物新的基因資源，將是天然藥物創(chuàng)制的重要途徑。

鼎湖山國(guó)家級(jí)自然保護(hù)區(qū)(以下簡(jiǎn)稱鼎湖山)位于廣東中西部，是我國(guó)第一個(gè)國(guó)家自然保護(hù)區(qū)，也是我國(guó)第一批加入聯(lián)合國(guó)科教文組織“人與生物圈”計(jì)劃的世界生物圈保護(hù)區(qū)。鼎湖山地處北回歸線上，屬于南亞熱帶季風(fēng)濕潤(rùn)型氣候，冬夏氣候交替明顯，分布著南亞熱帶森林生態(tài)系統(tǒng)，是我國(guó)生物多樣性最豐富的地區(qū)之一。最為典型的是其中包括有400年保護(hù)歷史的南亞熱帶季風(fēng)常綠闊葉林，其林下土壤腐殖質(zhì)中有機(jī)碳、氮，以及微量元素含量豐富，為微生物的生長(zhǎng)提供了優(yōu)良的生境和條件,林下土壤微生物資源具有豐富的生物多樣性。

近年來(lái)本研究組針對(duì)鼎湖山林下土壤豐富的微生物資源，對(duì)其進(jìn)行了系統(tǒng)的分離、純化工作，重點(diǎn)對(duì)收集得到的菌株的次生代謝物進(jìn)行研究，旨在從中發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)活性物質(zhì)，為藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)提供物質(zhì)基礎(chǔ)。目前從林下土壤中分離、收集了近1 200株菌株，通過(guò)活性篩選從中發(fā)現(xiàn)了一些對(duì)真菌和細(xì)菌有顯著活性的菌株，對(duì)其中活性菌株的代謝產(chǎn)物進(jìn)行了研究，共分離、鑒定了309個(gè)化合物，其中135個(gè)為新化合物，包括31個(gè)新骨架結(jié)構(gòu)化合物?，F(xiàn)將近年取得的研究進(jìn)展綜述如下。

1 產(chǎn)紫青霉中新碳架甾醇及其抗炎、細(xì)胞毒活性

甾醇作為生物學(xué)中重要的小分子，是真核生物細(xì)胞膜的組成成分，具有多種與細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和信號(hào)功能相關(guān)的細(xì)胞功能。甾醇類藥物在醫(yī)藥市場(chǎng)占據(jù)重要領(lǐng)域，對(duì)提高生活質(zhì)量、預(yù)防和治療疾病具有重要意義。因此，甾醇及其衍生物不斷引起化學(xué)家和生物學(xué)家的關(guān)注。對(duì)鼎湖山林下土壤真菌產(chǎn)紫青霉() SC0070的固體發(fā)酵產(chǎn)物進(jìn)行研究，分離得到1個(gè)具有稀有四環(huán)碳架重排的甾醇penicillitone (1)和1個(gè)新的類似物penici- llisterol (2) (圖1)[3]。對(duì)1可能的生源途徑分析表明，該化合物可能以麥角甾醇為前體，通過(guò)脫氫氧化形成四烯酮1b，并進(jìn)一步氧化裂解C-14和C-15間的雙鍵得到中間體1c，在此基礎(chǔ)上通過(guò)-烯醇化以及分子內(nèi)的烯醇羥醛縮合得到化合物1。上述途徑的關(guān)鍵步驟在于C-14和C-15位間的氧化裂解，該步反應(yīng)不僅產(chǎn)生了親電基團(tuán)C-15位的醛基，同時(shí)還在C-8的位(C-14)形成了,-不飽和酮羰基。后者的形成增強(qiáng)了-氫(H2-11)的酸性，進(jìn)而促進(jìn)了-烯醇化和提高了羥醛縮合的反應(yīng)活性。這類生源合成機(jī)制在目前甾醇生物合成或化學(xué)轉(zhuǎn)化中尚未見報(bào)道，其中的可能中間體1c，結(jié)構(gòu)中含鄰位具有酮基的,-不飽和酮羰基片段，將為設(shè)計(jì)構(gòu)建新的烯醇羥醛縮合反應(yīng)基元提供啟示。

圖1 化合物1和2的結(jié)構(gòu)及1可能的生源途徑

活性測(cè)試表明，化合物1對(duì)腫瘤細(xì)胞株A549、HepG2和MCF-7具有強(qiáng)的生長(zhǎng)抑制活性，IC50分別為(5.57±0.19)、(4.44±0.24)和(5.98±0.22)mol L–1，但是類似物2對(duì)上述細(xì)胞株不顯示活性。同時(shí)，化合物1能夠劑量依賴性地降低脂多糖誘導(dǎo)RAW264.7巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，抑制腫瘤壞死因子-(TNF-)和白介素-1(IL-6)的生成。這表明化合物1作為新的分子骨架，在抗炎和抗腫瘤先導(dǎo)物的設(shè)計(jì)合成中具有研究前景。

2 枝頂孢霉來(lái)源的新結(jié)構(gòu)枝頂孢素及抗菌肽

枝頂孢屬真菌(sp.)屬于子囊菌亞門,世界上約有130種，分布廣泛，形態(tài)學(xué)特征是分生孢子的孢子鏈或頂端有單細(xì)胞(極少數(shù)為雙細(xì)胞)的瓶梗孢子。鼎湖山林下土壤分離的真菌菌株SC0105，經(jīng)形態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)鑒定為。該菌株的發(fā)酵產(chǎn)物粗提物對(duì)金黃色葡萄球菌顯示抑菌活性。對(duì)發(fā)酵產(chǎn)物的化學(xué)成分研究表明，SC0105代謝合成了一系列骨架新穎的混源萜類枝頂孢素(acremins)二聚體bisacremines A~G (3~9)及單體衍生物(10) (圖2)[4–5]?；衔?~9中含有的多環(huán)碳架結(jié)構(gòu)生源上可能基于[4+2]環(huán)加成反應(yīng)?；衔颾isacremine E能夠抑制脂多糖誘導(dǎo)RAW264.7巨噬細(xì)胞中腫瘤壞死因子-(TNF-)和白介素-1(IL-6)的生成。非對(duì)映異構(gòu)體3~6在對(duì)腫瘤細(xì)胞株HeLa細(xì)胞毒活性測(cè)試顯示，含有THF環(huán)的bisacremine A和B (3和4)活性強(qiáng)于含有THF環(huán)的bisacre- mine C和D (5和6)，構(gòu)效關(guān)系顯示構(gòu)型依賴性。

圖2 化合物bisacremines A~G (3~10)的結(jié)構(gòu)及7~9可能的生源途徑

該菌株的另外一組特征性次生代謝物是抗菌肽(peptaibiotics)?？咕氖且活惸軌蛲ㄟ^(guò)細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層，建立電壓依賴性離子通道的小分子多肽，具有抗菌、抗病毒、抗真菌和細(xì)胞毒性等多種生物學(xué)特性。該類化合物以其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)、優(yōu)越的生物活性和特異的作用方式，引起了科學(xué)界和制藥業(yè)的廣泛關(guān)注。從該株菌的固體發(fā)酵物中分離獲得了一組新的抗菌肽acremotinsA~D (11~14) (圖3)[6], 其結(jié)構(gòu)中含有特征性的3個(gè),-二烷基氨基酸-亞氨酸結(jié)構(gòu)基元和一個(gè)未被還原的C-末端殘基。通過(guò)改良的Marfey法確定了acremotins A~D (11~14)中氨基酸殘基的絕對(duì)構(gòu)型。此外，采用密度泛函理論(DFT)和從頭算方法(initio)對(duì)acremotin D (14)進(jìn)行了理論構(gòu)象分析，并確定了該化合物的三維空間結(jié)構(gòu)(圖4)。Acremotin D (14)顯著抑制金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant, MRSA)，MIC分別為12.5和6.25g mL–1。細(xì)胞毒活性測(cè)試還表明，acremotin D (14)具有強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，對(duì)HepG2細(xì)胞株的IC50值為1.2mol L–1。

3 擬青霉屬真菌來(lái)源的β-雷瑣酸大環(huán)內(nèi)酯及其生物活性

-雷瑣酸大環(huán)內(nèi)酯(-resorcylic acid lactones, RALs)是一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的真菌聚酮類代謝產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)母核中含有-雷瑣酸(2,4-二羥基-苯甲酸)并合的14元內(nèi)酯環(huán)。生源上，-雷瑣酸大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)母核的形成基于芳香環(huán)C-6上的烷基側(cè)鏈中的C-10?與C-1位的羧基酯化反應(yīng)，同時(shí)，烷基鏈上的不同修飾取代賦予了該類化合物的結(jié)構(gòu)多樣性。對(duì)鼎湖山林下土壤真菌代謝產(chǎn)物進(jìn)行活性篩選表明，擬青霉屬真菌(sp.) SC0924對(duì)荔枝霜疫霉()顯示抗真菌活性。對(duì)該菌株次生代謝物進(jìn)行研究，從中獲得了一系列新結(jié)構(gòu)-雷瑣酸大環(huán)內(nèi)酯[7–11]：paecilomycins A~P (15~30)、dechlo- ropochonin I (31)、monocillin VI (32)、monocillin VII (33)、4′-hydroxymonocillin IV (34)和4′-methoxy- monocillin IV (35)。上述結(jié)構(gòu)基于C-10′的絕對(duì)構(gòu)型，可分為hypothemycin型(10′)和radicicol型(10′)兩類。就化學(xué)結(jié)構(gòu)而言，化合物28和29含有新穎的6/11/5環(huán)系結(jié)構(gòu)?；衔?9對(duì)瘧原蟲() 3D7具有顯著抑制活性(IC50=20.0 nm),化合物32和34能夠抑制荔枝霜疫霉，化合物28、32和33對(duì)腫瘤細(xì)胞株MCF-7、A549和HeLa具有顯著細(xì)胞毒活性。

圖3 抗菌肽acremotins A~D (11~14)的結(jié)構(gòu)

圖4 抗菌肽acremotin D (14)立體結(jié)構(gòu)圖。A: 理論計(jì)算3D結(jié)構(gòu)圖和靜電勢(shì)表面圖; B: 理論計(jì)算3D肽鏈骨架(藍(lán)色)與類似物[Leu1]zervamicin單晶(黃色)疊合圖。

4 漆斑屬真菌來(lái)源的醌基倍半萜及其細(xì)胞毒、抗菌活性

醌基倍半萜(quinone sesquiterpenes)作為重要的混源雜萜，結(jié)構(gòu)中含有醌基取代的drimane倍半萜基團(tuán)。醌基倍半萜結(jié)構(gòu)多樣并具有突出的生物活性，如抗艾滋病毒、抗結(jié)核、蛋白激酶抑制和免疫抑制活性。從鼎湖山林下土壤來(lái)源的漆斑屬真菌(sp.) SC0265的小麥固體發(fā)酵產(chǎn)物中, 分離得到一組新的醌基倍半萜myrothecols A~F (36~41)和已知類似物hymenopsin B (42) (圖6), 通過(guò)構(gòu)象分析和ECD量子化學(xué)計(jì)算確定了該組化合物的絕對(duì)構(gòu)型[12]?；衔?6對(duì)金黃色葡萄球菌(MIC=12.5g mL–1)和蠟狀芽孢桿菌() (MIC=25.0g mL–1)具有抗菌活性。細(xì)胞毒活性實(shí)驗(yàn)中，化合物42的細(xì)胞毒活性最強(qiáng)，對(duì)3株腫瘤細(xì)胞MCF-7、A549和HeLa的IC50值為1.3~ 4.5mol L–1。

5 白粉寄生菌來(lái)源的新型碳環(huán)糖

碳環(huán)糖(carbasugar)是一類呋喃或吡喃糖環(huán)中的氧原子被亞甲基取代后形成的糖類似物。作為糖類化合物的類似物，碳環(huán)糖卻有著不同的活性和穩(wěn)定性，引起了有機(jī)合成化學(xué)和藥理學(xué)研究領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。白粉寄生菌(sp.) SC0307于2002年分離自鼎湖山林下土壤，從其固體發(fā)酵提取物中，分離得到一組多羥基取代的甲基環(huán)己醇ampelomins A~G (43~49，圖7)[10]。其中化合物43、45、47和49對(duì)-葡萄糖苷酶具有弱的抑制活性,化合物43對(duì)菌株金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、變形桿菌和銅綠假單胞菌顯示中等抑菌作用。

6 高等真菌代謝產(chǎn)生的萜類物質(zhì)及其生物活性

高等真菌，也稱大型真菌，通常指能產(chǎn)生子實(shí)體的一類真菌，包括擔(dān)子綱真菌和部分子囊綱真菌，因其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)新穎性和藥理活性的顯著性, 在真菌活性物質(zhì)研究中占據(jù)重要地位。從鼎湖山采集的擔(dān)子菌殺線蟲活性篩選中發(fā)現(xiàn)，污叉絲孔菌() SC0197具有殺線蟲活性，從該菌株固體發(fā)酵物中鑒定了一組新型倍半萜類化合物(圖8)[13–14]?；衔?6對(duì)松材線蟲()的LC50為35.6g mL–1。其中化合物52具有1,10-裂-2,3-裂-香橙烷結(jié)構(gòu)，該類骨架為首次報(bào)道。研究另一株有毒擔(dān)子菌——鬼傘目(Coprinaceae)花褶傘屬真菌() SC0641的活性成分[15]，從中得到了2個(gè)新的伊魯烷(illudane)倍半萜paneolic acid (57)和paneolilludinic acid (58) (圖8), 這兩個(gè)倍半萜對(duì)金黃色葡萄球菌有抑制活性。

圖5 β-雷瑣酸大環(huán)內(nèi)酯15~35的結(jié)構(gòu)

圖6 醌基倍半萜myrothecols A~F (36~41)和hymenopsin B(42)的結(jié)構(gòu)

圖7 碳環(huán)糖ampelomins A~G (43~49)的結(jié)構(gòu)

圖8 高等真菌來(lái)源的倍半萜50~58的結(jié)構(gòu)

7 放線菌來(lái)源的環(huán)酯肽素dinghupeptins A~D及抗菌成分

在對(duì)鼎湖山林下土壤微生物次生代謝物研究中，除了對(duì)真菌的新結(jié)構(gòu)活性物質(zhì)進(jìn)行研究外, 還關(guān)注了放線菌代謝產(chǎn)生的活性物質(zhì)。從其中1株鏈霉菌(sp.) SC0581的代謝產(chǎn)物中,獲得了4個(gè)具有顯著糜蛋白酶選擇性抑制活性的環(huán)酯肽類化合物——鼎湖山肽素A~D (dinghupeptins A~D, 59~62) (圖9)，首次運(yùn)用量子化學(xué)計(jì)算從頭算方法確定了該類化合物的絕對(duì)構(gòu)型，并通過(guò)酶動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和分子對(duì)接探討了這些活性分子的作用機(jī)制和結(jié)合位點(diǎn)(圖10, 11)[16]?；衔?9~62分子中具有特征性的Ahp環(huán)結(jié)構(gòu)，該類環(huán)酯肽家族龐大，大部分存在于藍(lán)藻中，并多具有絲氨酸蛋白酶抑制等活性，是絲氨酸蛋白酶生物功能研究的潛力天然分子探針，受到藥物化學(xué)、天然產(chǎn)物化學(xué)和有機(jī)合成化學(xué)等研究領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。本研究從放線菌中發(fā)現(xiàn)的該系列新結(jié)構(gòu)成分，以及該組化合物絕對(duì)構(gòu)型的確定和酶抑制機(jī)理的探討，對(duì)環(huán)酯肽化學(xué)生物學(xué)功能及其相關(guān)研究具有重要意義。

圖9 鼎湖山肽素A~D(59~62)及化合物63和64的結(jié)構(gòu)

圖10 鼎湖山肽素A (59)理論計(jì)算最低能量構(gòu)象及ROESY相關(guān)圖

圖11 鼎湖山肽素與α-糜蛋白酶分子對(duì)接圖

另一株放線菌師崗鏈輪絲菌() SC1169發(fā)酵提取物對(duì)熱帶水果重要病原菌荔枝霜疫霉具有抑制活性，從中分離鑒定了2個(gè)新的生物堿(圖9)[17]，包括咔唑類生物堿鏈輪絲菌素(streptoverticilin，63)和結(jié)構(gòu)中含有2-氮雜環(huán)丁酮(2-azetidinone)的鏈輪絲菌酮(streptoverticilinone, 64)。其中63對(duì)荔枝霜疫霉的抑菌作用與農(nóng)業(yè)用殺菌劑多菌靈(carbendazim)的活性相當(dāng)。

8 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，鼎湖山特殊的地理位置和獨(dú)特的水熱條件孕育了珍稀的生物資源，其林下土壤微生物具有豐富的生物多樣性，對(duì)這些真菌和放線菌次生代謝物進(jìn)行研究，從中獲得了一系列結(jié)構(gòu)新穎、活性顯著的化合物，為新型藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。同時(shí)，鼎湖山林下微生物在遺傳背景和次生代謝機(jī)制上具有獨(dú)特性，是發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)活性物質(zhì)的寶貴資源，這也為鼎湖山生物資源的系統(tǒng)研究和可持續(xù)利用提供了借鑒和啟示。

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New Bioactive Metabolites of Microorganisms Derived from Forest Soil in Dinghu Mountain National Nature Reserve

LI Han-xiang, WEI Xiao-yi*

(South China Botanical Garden, Chinese Academy of Sciences,Guangzhou 510650, China)

The particular geographical location and climate conditions of Dinghu Mountain National Nature Reserve create a unique ecological system and breed diverse plants and microbials. In order to exploit microbial resources for discovery of bioactive substances, the bioactive secondary metabolites of the fungi and actinomycetes derived from forest soil in Dinghu Mountain National Nature Reserve has been focused. Some recent progresses of this work are summarized.

Dinghu Mountain; Microorganism; Fungus; Actinomycete; Secondary metabolite; Bioactive natural product

10.11926/jtsb.4103

2019–06–06

2019–07–17

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(20672114, 81172942, 30901856, 21502197, 81872773)資助

This work was supported by the National Natural Foundation of China (Grant No. 20672114, 81172942, 30901856, 21502197, 81872773).

李翰祥(1981~ )，男，博士，助理研究員，研究方向?yàn)樘烊划a(chǎn)物化學(xué)。E-mail: lihanxiang@scbg.ac.cn

E-mail: wxy@scbg.ac.cn