Wnt信號(hào)通路及其在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的作用進(jìn)展

李正萍 袁慧慧

[摘要] 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的典型病理改變是滑膜炎和骨破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形而致殘。Wnt信號(hào)通路在滑膜炎和骨破壞中發(fā)揮廣泛的作用，是RA病情進(jìn)展的重要因素。Wnt信號(hào)通路參與RA軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞等的功能障礙有密切關(guān)系，并且促進(jìn)RA相關(guān)病理因子的產(chǎn)生。本文就Wnt信號(hào)通路與RA炎癥和骨侵蝕的關(guān)系及靶向該通路治療的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;Wnt信號(hào)通路;成骨細(xì)胞;破骨細(xì)胞;滑膜成纖維細(xì)胞

[中圖分類號(hào)] R593.22 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2019）12（c）-0029-04

Advances on the role of Wnt signaling pathway in rheumatoid arthritis

LI Zhengping ? YUAN Huihui

School of Basic Medical Sciences， Capital Medical University， Beijing ? 100069， China

[Abstract] The typical pathological changes of rheumatoid arthritis （RA） are synovitis and bone destruction， which eventually lead to joint deformity and disability. Wnt signaling pathway plays a wide role in synovitis and bone destruction， and is an important factor in the progression of RA. Wnt signaling pathway is closely related to the dysfunction of RA chondrocytes， osteoblasts and osteoclasts， and promotes the production of RA-related pathological factors. This review summarizes the relationship between Wnt signaling pathway and synovitis and bone erosion in RA， and the treatment targeting Wnt signaling pathway.

[Key words] Rheumatoid arthritis; Wnt signaling pathway; Osteoblast; Osteoclast; Synovial fibroblast

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是針對(duì)自身抗原進(jìn)行的持續(xù)特異性免疫反應(yīng)性滑膜炎。而滑膜炎癥是導(dǎo)致成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間代謝不平衡、骨吸收增加、骨組織遭破壞的重要誘因[1]。細(xì)胞增生是炎癥的主要表現(xiàn)，但RA患者炎癥受到抑制后滑膜仍出現(xiàn)持續(xù)增生性改變，而Wnt信號(hào)通路與細(xì)胞增生關(guān)系密切，這使Wnt信號(hào)通路與RA發(fā)生機(jī)制首次被關(guān)注[2]。隨著對(duì)該通路的深入研究，發(fā)現(xiàn)其與RA軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞等的病理改變都有密切關(guān)系，并且參與RA相關(guān)病理因子的產(chǎn)生[3]。因此，Wnt信號(hào)通路在RA發(fā)生機(jī)制及靶向治療中的作用引起重視。

1 Wnt信號(hào)通路概述

1.1 Wnt蛋白

1982年，Nusse和Varmus在研究病毒誘導(dǎo)C3H小鼠乳腺腫瘤的過(guò)程中，將Wnt基因作為區(qū)域極性基因鑒定出來(lái)，命名為Int-1，并確定Int-1基因?yàn)樾∈笕轭^瘤樣病毒（MMTV）整合的位點(diǎn)[4]。后來(lái)發(fā)現(xiàn)，Int-1基因與果蠅無(wú)翅（Wingless）基因同源，因此將Wingless與Int-1結(jié)合，統(tǒng)稱為Wnt基因[5]。人類編碼Wnt蛋白的基因有19個(gè)，Wnt蛋白長(zhǎng)度為350～380個(gè)氨基酸。Wnt蛋白翻譯后會(huì)發(fā)生脂質(zhì)修飾，與之結(jié)合的棕櫚酰部分具有疏水性質(zhì);Wnt蛋白還包含多個(gè)糖基化位點(diǎn)，含有豐富的半胱氨酸殘基。

1.2 Wnt信號(hào)通路

Wnt蛋白激活多條信號(hào)通路[6]，一般分為兩大類：一類是β-連環(huán)蛋白（β-catenin）依賴的經(jīng)典Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路，主要由Wnt、Wnt2、Wnt3、Wnt3a、Wnt8和Wnt8b介導(dǎo)產(chǎn)生;其他通路統(tǒng)稱為非經(jīng)典Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路。

經(jīng)典Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路活化時(shí)，Wnt蛋白與位于細(xì)胞膜上的卷曲（Fzd）蛋白結(jié)合，形成Wnt-Fzd復(fù)合物，并進(jìn)一步與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP）5/6共受體結(jié)合，導(dǎo)致其細(xì)胞質(zhì)尾部磷酸化。該通路級(jí)聯(lián)反應(yīng)中一個(gè)關(guān)鍵的胞質(zhì)分子是β-catenin，該通路未活化時(shí)，β-catenin與大腸腺瘤性息肉病蛋白（APC）、糖原合成酶激酶3β（GSK3β）、酪蛋白激酶1α（CK1α）和軸抑制蛋白（Axin）組成的“破壞復(fù)合物”結(jié)合，促進(jìn)其泛素化降解。一旦該通路活化，Axin從“破壞復(fù)合物”中解離，結(jié)合到LRP的胞質(zhì)尾部磷酸化位點(diǎn)。隨著Axin在LRP上的重新定位，“破壞復(fù)合物”與細(xì)胞質(zhì)中的蓬亂（Dsh/Dvl）蛋白結(jié)合，釋放的β-catenin以磷酸化形式轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，特別是T細(xì)胞因子（TCF）和淋巴激活素結(jié)合因子（LF），取代TCF轉(zhuǎn)錄因子中的轉(zhuǎn)錄共抑制基因groucho，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄及相關(guān)靶基因的表達(dá)。

非經(jīng)典Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路研究較多的是由Ca2+依賴性途徑Wnt型MMTV整合位點(diǎn)家族成員5a（Wnt5a）啟動(dòng)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[7]，最可能由Dvl1介導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放，激活鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱα（CAMK2a）和蛋白激酶C（PKC），進(jìn)而導(dǎo)致下游靶基因轉(zhuǎn)錄。除了Wnt-Ca2+依賴的信號(hào)通路外，目前Wnt-平面細(xì)胞極性（PCP）信號(hào)通路研究較多，另外，還有Wnt-受體酪氨酸激酶樣孤兒受體2（ROR2）、Wnt-酪氨酸激酶相關(guān)的受體（RYK）及Wnt-雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等信號(hào)通路[8]。

1.3 Wnt信號(hào)通路調(diào)節(jié)劑

Wnt信號(hào)通路可以通過(guò)細(xì)胞外的受體激動(dòng)劑和抑制劑及細(xì)胞內(nèi)的翻譯后修飾，如磷酸化、水解過(guò)程的內(nèi)吞作用及核調(diào)節(jié)因子錯(cuò)綜復(fù)雜地調(diào)控[9]。激動(dòng)劑包括R-海綿蛋白（R-spondin）和諾里病蛋白（Norrin）兩類，通過(guò)結(jié)合Wnt受體或釋放與抑制劑結(jié)合的Wnt來(lái)促進(jìn)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)。抑制劑主要包括分泌型Frizzled相關(guān)蛋白（sFRP）、Cerberus和Wnt抑制因子（WIF），它們主要通過(guò)結(jié)合Wnt蛋白，進(jìn)而抑制其與受體之間的相互作用。其他分泌型Wnt抑制劑包括阻黑蛋白1（DKK1）、硬化蛋白（SOST/WISE）家族和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白4（IGFBP-4）等，它們是通過(guò)結(jié)合LRP共受體，破壞Wnt誘導(dǎo)的Fzd-LRP復(fù)合物形成來(lái)拮抗信號(hào)傳導(dǎo)。最近，又發(fā)現(xiàn)了一些新的跨膜蛋白抑制劑，如腺瘤性息肉病大腸埃希菌下調(diào)蛋白1（APCDD1）通過(guò)結(jié)合Wnt和LRP來(lái)抑制Wnt信號(hào)。

細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)劑以小分子物質(zhì)為主。Wnt信號(hào)的小分子激活劑以誘導(dǎo)GSK3β酶失活為主，包括LiCl、Bio、CHIR和SB-216763等化合物。Wnt信號(hào)的小分子干擾劑主要包括IWR、XAV939、Pyrvinium等磷酸酶抑制劑，Porc酶抑制劑IWP2和轉(zhuǎn)錄復(fù)合物抑制劑PKF115-854和CGP049090。

2 Wnt信號(hào)通路與RA

Wnt及其信號(hào)通路在RA中作用的最早證據(jù)來(lái)自遺傳研究和表達(dá)Wnt通路分子的組織分析[2]。RA患者的滑膜中發(fā)現(xiàn)Wnt基因表達(dá)增加，實(shí)驗(yàn)性阻斷Wnt信號(hào)通路分子可以降低RA滑膜細(xì)胞中白細(xì)胞介素（IL）和核因子κB配體受體（RANKL）的表達(dá)。Wnt信號(hào)的激活有助于骨贅形成，阻斷Wnt信號(hào)傳導(dǎo)可以促進(jìn)骨侵蝕，且軟骨細(xì)胞中Wnt/β-catenin信號(hào)的激活可誘導(dǎo)軟骨基質(zhì)降解，這些病理過(guò)程類似RA中發(fā)生的骨破壞[10]。Wnt信號(hào)通路還可能與其他骨形成通路協(xié)同作用，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）家族介導(dǎo)的骨形成通路[11]。

2.1 Wnt信號(hào)通路與RA炎癥

Wnt信號(hào)通路在RA-FLS激活和血管翳的形成中發(fā)揮作用。Sen等[2]最初研究發(fā)現(xiàn)，從RA患者分離出的FLS表達(dá)高水平的Wnt1和Wnt5a。在RA-FLS中Wnt1的表達(dá)增加與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白纖維連接蛋白的表達(dá)增加相關(guān)。增加的纖維連接蛋白能促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、黏附和存活，并且在沒(méi)有促炎因子的情況下，促進(jìn)RA的細(xì)胞增生[7]。有研究結(jié)果提示，Wnt5a可以促進(jìn)炎性因子IL-6的表達(dá)[12]。Wnt7b和Wnt10b在RA滑膜中的表達(dá)與炎性浸潤(rùn)和組織纖維化程度一致。另外，炎性因子和趨化因子也會(huì)促進(jìn)Wnt5a的表達(dá)，進(jìn)而加重滑膜炎癥[13]。經(jīng)典Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活可以誘導(dǎo)RA患者FLS中β-catenin的表達(dá)，這有助于RA-FLS的穩(wěn)定激活。但是，也發(fā)現(xiàn)一些分泌型sFRP和WISP蛋白可能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Wnt蛋白和下調(diào)c-Jun氨基末端激酶（JNK）來(lái)抑制炎癥[14]。

2.2 Wnt信號(hào)通路與RA骨侵蝕

RA骨破壞難以逆轉(zhuǎn)是骨吸收加劇和骨形成受抑制共同作用的結(jié)果，Wnt信號(hào)通路相關(guān)分子在RA骨破壞中發(fā)揮重要作用。Wnt家族的成員一方面可以通過(guò)促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的分泌來(lái)誘導(dǎo)骨破壞，另一方面也可以直接調(diào)節(jié)成骨和破骨譜系細(xì)胞的分化來(lái)導(dǎo)致骨侵蝕[15]。其中，Wnt3a在基質(zhì)ST2細(xì)胞和骨髓細(xì)胞的共培養(yǎng)物中強(qiáng)烈抑制1，25-（OH）2D3誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成。然而，Wnt3a不能抑制骨髓巨噬細(xì)胞培養(yǎng)物中RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成，這提示W(wǎng)nt3a對(duì)破骨細(xì)胞形成的抑制作用是由成骨細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的[16]。非經(jīng)典Wnt通路分子Wnt5a雜合子小鼠骨形成和骨吸收均下降，最終導(dǎo)致了骨質(zhì)疏松;而敲除成年小鼠Wnt5a的血清轉(zhuǎn)移關(guān)節(jié)炎模型的研究結(jié)果顯示滑膜炎和骨破壞癥狀得到改善，提示W(wǎng)nt5a在RA骨破壞中的促進(jìn)作用[17]。有研究顯示，Wnt5a通過(guò)調(diào)節(jié)成骨前體細(xì)胞骨保護(hù)素（OPG）、IL-6、堿性磷酸酶（ALP）和JNK的表達(dá)和分泌來(lái)加重RA模型鼠的骨破壞[12]。另外，Wnt抑制劑在RA骨破壞中也發(fā)揮重要作用，如SOST的過(guò)表達(dá)提示RA患者關(guān)節(jié)發(fā)病前就出現(xiàn)了骨形成的抑制[18]，而在人TNF轉(zhuǎn)基因小鼠等RA模型中，抑制SOST會(huì)加重炎癥癥狀[19]。分泌型分子DKK1在RA動(dòng)物模型炎癥滑膜附近的滑膜成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和軟骨細(xì)胞大量表達(dá)。阻斷DKK1活性雖然沒(méi)有觀察到抑制炎癥的效果，但會(huì)逆轉(zhuǎn)RA模型小鼠關(guān)節(jié)中的骨質(zhì)破壞，使其傾向于骨形成[20]。與動(dòng)物模型數(shù)據(jù)有差別的是，RA患者血清DKK1水平是否升高并沒(méi)有一致的結(jié)論[21]。WIF-1在實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎和RA患者關(guān)節(jié)軟骨中表達(dá)下調(diào)，WIF-1缺乏可部分保護(hù)TNF轉(zhuǎn)基因小鼠免受骨侵蝕和小梁骨丟失，這可能是破骨細(xì)胞活性降低的結(jié)果。相反，WIF-1缺乏加重了關(guān)節(jié)炎相關(guān)的軟骨損傷，而WIF-1的過(guò)度表達(dá)減弱了TNF轉(zhuǎn)基因小鼠的軟骨降解。在人軟骨細(xì)胞中，經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的激活能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)和活性。經(jīng)典Wnt通路的共受體LRP5基因多態(tài)性（P.A1330V、P.N740N和P.V667M）的改變與RA影像學(xué)觀察到的骨損傷嚴(yán)重程度呈正比[22]，DKK1單核苷酸多態(tài)性（rs1896368、rs1896367和rs1528873）也與關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展顯著相關(guān)[23]。

2.3 Wnt信號(hào)通路參與RA相關(guān)的其他因素

Wnt信號(hào)通路分子表觀遺傳學(xué)修飾廣泛參與RA靶基因表達(dá)的調(diào)控，如Wnt抑制劑sFRP1在RA中的表觀遺傳抑制作用[24]。DNA甲基化抑制因子5-AzaDc可以促進(jìn)sFRP2的表達(dá)，抑制FLS的增殖和炎性細(xì)胞因子的分泌，提示抑制DNA甲基化可以改善RA模型鼠的癥狀[25]。許多非編碼RNA也能影響Wnt信號(hào)通路。其中，miRNA的治療和診斷價(jià)值受到關(guān)注[26]，如miR-708-5P通過(guò)抑制經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑促進(jìn)FLS凋亡來(lái)緩解滑膜炎[27]。另外，Wnt信號(hào)通路可以引起免疫紊亂來(lái)加重炎癥和骨破壞的進(jìn)程，如Wnt信號(hào)通路可以改變CD4+T細(xì)胞亞型的分化參與RA病理改變。

3 Wnt信號(hào)通路與RA治療

靶向Wnt信號(hào)通路治療RA的大分子蛋白和抗體類制劑[28]，主要集中在DKK1、Sclerostin、sFRPs和LRP幾個(gè)分子，其中DKK1抗體的研究最廣泛，被認(rèn)為最有前景。DKK1疫苗在RA模型鼠中也顯示了對(duì)軟骨和骨的保護(hù)作用[29]。Wnt蛋白不同結(jié)構(gòu)域會(huì)與相應(yīng)的受體結(jié)合，研究顯示，Wnt5a截?cái)嗥慰梢愿纳芌A模型鼠的滑膜炎和骨侵蝕[30]。有報(bào)道顯示，Wnt信號(hào)通路的激動(dòng)劑具有骨保護(hù)作用[6]。最近，胞內(nèi)小分子的研究也有相應(yīng)的進(jìn)展[31]。另外，一些干預(yù)Wnt信號(hào)通路的中藥制劑，如斷藤益母湯[32]具有保護(hù)RA骨損傷的作用。

4 小結(jié)與展望

RA是由多種復(fù)雜因素綜合誘導(dǎo)的慢性自身免疫病，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究尚不明確。Wnt信號(hào)通路無(wú)疑是在研究RA發(fā)生與治療過(guò)程中的一條重要信號(hào)通路。但是，對(duì)于Wnt信號(hào)通路仍有很多方面不清楚，比如Wnt結(jié)合在Fzd跨膜結(jié)構(gòu)域上引起受體構(gòu)象的變化。另外，有必要更加深入地認(rèn)識(shí)Wnt信號(hào)通路在骨形成各個(gè)階段中相同與不同的作用及機(jī)制;如明確成骨細(xì)胞中已知Wnt蛋白與細(xì)胞因子之間的關(guān)系;將FLS的Wnt信號(hào)通路與成骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞內(nèi)的Wnt信號(hào)通路聯(lián)系起來(lái)，探究滑膜炎癥與骨細(xì)胞代謝平衡的關(guān)系;未來(lái)，通過(guò)Wnt拮抗劑來(lái)治療RA，特別是針對(duì)成骨細(xì)胞的Wnt信號(hào)通路拮抗劑，比如抗Dkk1抗體，將可能成為治療RA的新靶點(diǎn)。

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