孤立性肺結(jié)核球患者胸腔鏡術(shù)后化療不同療程效果分析

賀仁忠,張建勇,劉 梅,宋永祥,陳 玲

肺結(jié)核球?qū)儆谧畛Ｒ?jiàn)的繼發(fā)性肺結(jié)核的類型之一,病灶局限于肺部,抗結(jié)核化學(xué)藥物治療(簡(jiǎn)稱化療)療程常需要延長(zhǎng),且療效不甚理想。在化療效果不佳的情況下,開胸手術(shù)是一種重要的補(bǔ)充治療,但創(chuàng)傷較大,自微創(chuàng)技術(shù)興起,電視胸腔鏡手術(shù)逐漸成為外科治療肺結(jié)核球的主流手段[1-2]。胸腔鏡術(shù)后患者仍需要進(jìn)行抗結(jié)核化療,但化療療程長(zhǎng)短尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)可循,目前多數(shù)仍基于參照肺結(jié)核6～9個(gè)月化療療程方案實(shí)施[3]。如果化療療程延長(zhǎng),則可能增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生,降低用藥依從性。如果簡(jiǎn)單縮短化療療程,則可能增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究收集了經(jīng)電視胸腔鏡行肺楔形切除術(shù)后進(jìn)行抗結(jié)核化療的孤立性肺結(jié)核球患者,觀察分析了不同化療療程患者的治愈率、復(fù)發(fā)率、藥物不良作用發(fā)生率及服藥依從率,探討孤立性肺結(jié)核球胸腔鏡術(shù)后最理想的短程抗結(jié)核化療療程,以指導(dǎo)臨床術(shù)后的有效抗結(jié)核化療。

1 對(duì)象與方法

1.1 收集觀察病例 收集2007年5月至2017年5月于我院胸外科住院,經(jīng)電視胸腔鏡行肺楔形切除術(shù)的孤立性肺結(jié)核球患者,術(shù)后于我院結(jié)核門診繼續(xù)接受2～12個(gè)月的療程化療。先從住院電子病歷及病案管理科紙質(zhì)病歷查閱住院診療情況(包括手術(shù)記錄),然后從門診電子病歷查閱隨診、隨訪情況,最后整理資料,進(jìn)行回顧性分析。

病例納入標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前均作胸部CT平掃及增強(qiáng)掃描顯示孤立性肺結(jié)節(jié)影或團(tuán)塊影,伴或不伴衛(wèi)星病灶,經(jīng)纖維支氣管鏡檢查未發(fā)現(xiàn)異常,診斷未明,術(shù)后大體標(biāo)本見(jiàn)結(jié)核球被完整切除,結(jié)核球直徑1.0～5.5 cm,經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為肺結(jié)核球,符合肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5];②規(guī)范完成相應(yīng)化療療程,并遵醫(yī)囑完成復(fù)查和2年隨訪的患者。

病例剔除標(biāo)準(zhǔn):①合并肺外結(jié)核、HIV感染、糖尿病及自身免疫性疾病等合并癥的患者;②未能規(guī)范完成化療療程、復(fù)查和2年隨訪的任何一項(xiàng)的患者。

1.2 術(shù)后化療和隨診、隨訪 所有患者術(shù)前均未予化療,無(wú)結(jié)核病史,術(shù)后當(dāng)天經(jīng)組織病理學(xué)確診后予一線抗結(jié)核藥物常規(guī)劑量化療,即異煙肼(H)0.3 g、利福平(R)0.45 g、吡嗪酰胺(Z)1.5 g及乙胺丁醇(E)0.75 g,均為每日1次頓服,利福平在空腹情況下口服,化療方案為2 HRZE/4 HR。在化療期間據(jù)是否有藥物不良反應(yīng)及其嚴(yán)重程度,適當(dāng)調(diào)整藥物或終止化療。如滿療程后仍有癥狀患者,總療程延長(zhǎng)至9～12個(gè)月。化療期間,按時(shí)隨診監(jiān)測(cè)肝功能、腎功能及血常規(guī),分別于化療后第2、6、9及12個(gè)月末復(fù)查胸部CT平掃或胸片?；颊呋熗Ｖ购蠓謩e于第3個(gè)月及9個(gè)月末復(fù)查胸部CT平掃或胸片,此后每年復(fù)查1次胸部CT平掃或胸片。共隨訪2年。觀察復(fù)發(fā)情況。

1.3 觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn) 觀察患者的治愈率、復(fù)發(fā)率、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及服藥依從率。

治愈判斷標(biāo)準(zhǔn):①無(wú)癥狀;②胸部CT平掃或胸片顯示:肺部術(shù)后改變,原病灶所在肺葉無(wú)異?；蚶w維化灶穩(wěn)定6月以上,余雙肺無(wú)結(jié)核病灶。同時(shí)符合上述2條標(biāo)準(zhǔn)者即判斷為治愈。治愈率(%)＝治愈例數(shù)/同療程病例總數(shù)×100%。

復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]:①有呼吸系統(tǒng)疾病癥狀(能除外其他疾病所致)或伴結(jié)核中毒癥狀;②胸部CT平掃或胸片顯示:肺部出現(xiàn)結(jié)核病灶;③有肺外結(jié)核發(fā)生。治愈患者在停藥后,隨訪2年中出現(xiàn)符合上述任一條標(biāo)準(zhǔn)者即判斷為復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)率(%)＝復(fù)發(fā)病例數(shù)/同療程病例總數(shù)×100%。

藥物不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]:患者服藥后出現(xiàn)臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室檢查異常,停藥后或同時(shí)輔以針對(duì)性治療后,相應(yīng)的臨床表現(xiàn)消失或?qū)嶒?yàn)室檢查轉(zhuǎn)為正常,如再次使用同種藥物則上述表現(xiàn)再次出現(xiàn)或加重,并能排除其他原因所致者。不良反應(yīng)發(fā)生率(%)＝發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)/同療程病例總數(shù)×100%。

依從性判斷標(biāo)準(zhǔn)[8]:據(jù)術(shù)后患者是否按醫(yī)囑用藥、隨診復(fù)查及停藥情況,依從性分為:完全依從、部分依從及不依從。依從率(%)＝(完全依從＋部分依從)例數(shù)/同療程病例總數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)數(shù)資料用率(%)表示。不同療程的不良反應(yīng)發(fā)生率及依從率比較采用Fisher精確概率法。不同年齡段及性別的不良反應(yīng)發(fā)生率比較采用χ2檢驗(yàn)。以α＝0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn),P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例資料收集 收集到孤立性肺結(jié)核球胸腔鏡術(shù)后患者135例,其中有效病例125例,男74例,女51例,年齡18～70歲,平均41歲(中位數(shù));失訪患者10例。

2.2 不同化療療程患者的治愈率、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率及依從率 胸腔鏡術(shù)后分別接受2～12個(gè)月化療療程的125例患者的治愈率均為100%,復(fù)發(fā)率均為0%,藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為44.80%(25.00%～60.00%),3個(gè)月及4個(gè)月療程患者的發(fā)生率最低(25.00%),明顯低于總發(fā)生率,發(fā)生率隨療程的延長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)(表1)。不同療程患者的服藥依從率為62.40%(38.46%～83.33%),3個(gè)月療程的依從率最高(83.33%),明顯高于總依從率,依從性隨療程的延長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)(表1)。2個(gè)月、3個(gè)月及4個(gè)月療程患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別60.00%、25.00%及25.00%,三個(gè)療程間的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);服藥依從率分別為80.00%、83.33%及62.50%,三個(gè)療程間的依從率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表2)。

表1 不同化療療程患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及服藥依從率Tab.1 Incidence rate of adverse drug reactions and medication compliance rate of patients with different chemotherapy courses

表2 2個(gè)月、3個(gè)月及4個(gè)月療程患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及服藥依從率比較Tab.2 Comparison of the incidence rate of adverse drug reactions and the medication compliance rate between patients in durings of 2,3 and 4 months

2.3 患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 孤立性肺結(jié)核球患者125例胸腔鏡術(shù)后接受化療,常見(jiàn)的主要藥物不良反應(yīng)依次為胃腸道反應(yīng)(26.40%)、肝損傷(20.80%)及泌尿系統(tǒng)異常(15.63%)(表3)。18～40歲、41～60歲及61～70歲年齡段患者發(fā)生率分別為33.33%、41.38%及59.46%,61～70歲患者較18～40歲患者高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);較41～60歲患者無(wú)明顯高,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表4)。男性患者的發(fā)生率為50.00%(37/74),與女性患者的37.25%(19/51)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表3 125例患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab.3 Happened situations of adverse drug reactions of 125 patients

表4 不同年齡段患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab.4 Comparison of the incidence rate of adverse drug reactions in patients with different ages

3 討 論

有效治療結(jié)核病、控制和減少傳染源是實(shí)現(xiàn)“2035年終止結(jié)核病”的重要手段之一。目前,結(jié)核病的治療已形成化療、外科手術(shù)、介入手術(shù)、免疫治療及中醫(yī)中藥治療等多學(xué)科協(xié)作的綜合治療新格局[9-10]。其中化療仍是主要治療方法,以早期、聯(lián)合、規(guī)律、適量及全程為原則,以標(biāo)準(zhǔn)化、個(gè)體化及經(jīng)驗(yàn)性治療相結(jié)合的綜合方案為實(shí)施方案,總療程6個(gè)月或9個(gè)月,部分需12個(gè)月。在某些情況下,如合并糖尿病、HIV感染及耐藥等,需要延長(zhǎng)至18個(gè)月或24個(gè)月不等,甚至30個(gè)月[11-13]。有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)兒童持續(xù)存在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核瘤化療療程可達(dá)32個(gè)月[14]。由于化療需聯(lián)合用多種藥物,藥物不良反應(yīng)較多,療程較長(zhǎng),經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重,部分患者難以完成療程,因此,縮短化療療程成了促進(jìn)順利完成全程化療的重要措施之一。

當(dāng)前我國(guó)肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)化療方案仍然為:2HREZ/4HR或2H3R3E3Z3/4H3R3(初治),2HREZS/6 HRE或2H3R3E3Z3S3/4 H3R3E3(復(fù)治),療效肯定[15],肺結(jié)核轉(zhuǎn)歸受肺部結(jié)核病灶、痰菌情況、治療類型及耐藥類型等因素影響[16-19]。肺結(jié)核化療療程至少6個(gè)月,結(jié)核球化療療程通常1年[14],藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高,部分不良反應(yīng)嚴(yán)重[20-21],患者難以順利完成療程,從而影響肺結(jié)核轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。有報(bào)道通過(guò)優(yōu)化化療藥物聯(lián)合及化療方案,將療程縮短至5個(gè)月,可取得短療程化療同樣的臨床療效,也安全,但遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率尚不清楚[22]。還有學(xué)者報(bào)道可將療程縮短至4個(gè)月,然而復(fù)發(fā)率較高[11]。通過(guò)外科手術(shù)治療某些肺結(jié)核獲得良好的效果[23-25],尤其是通過(guò)胸腔鏡行肺葉或肺段切除手術(shù)治療肺結(jié)核球,既可完整祛除病灶,減小創(chuàng)傷,也可縮短術(shù)后化療療程,提高臨床療效,改善預(yù)后,然而術(shù)后化療療程仍至少6月以上[3,26]。Laisaar T等[27]報(bào)道經(jīng)胸腔鏡行肺葉切除術(shù)后的孤立性肺結(jié)核球患者43例,其中42例術(shù)后接受化療,療程40～672 d,平均185 d,隨訪3.2～16.1年,平均9年,無(wú)一例復(fù)發(fā)。本研究顯示125例患者2～12個(gè)月的不同化療療程的治愈率均為100%,隨訪2年,復(fù)發(fā)率均為0%。提示孤立性肺結(jié)核球患者胸腔鏡術(shù)后縮短化療療程療效與較長(zhǎng)療程的療效相當(dāng),且未增加復(fù)發(fā)率。

肺結(jié)核化療方案由多種抗結(jié)核藥物組成,化療中患者常出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng),發(fā)生率不盡相同。有文獻(xiàn)報(bào)道抗結(jié)核化療的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為24.85%～65.06%不等,以胃腸道反應(yīng)、肝膽系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)異常為常見(jiàn)的主要不良反應(yīng),老年患者發(fā)生率高,且無(wú)性別差異[20,28-29]。本研究顯示不同化療療程患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為44.80%(25.00%～60.00%),不良反應(yīng)的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)及高發(fā)年齡段與上述報(bào)道基本一致,其中3個(gè)月及4個(gè)月療程患者的發(fā)生率最低,明顯低于總發(fā)生率,發(fā)生率隨療程的延長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)。說(shuō)明孤立性肺結(jié)核球患者胸腔鏡術(shù)后縮短化療療程至3個(gè)月或4個(gè)月,藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率低,老年患者不良反應(yīng)的發(fā)生應(yīng)高度警惕。

肺結(jié)核抗結(jié)核化療療程較長(zhǎng),藥物不良反應(yīng)較重,且發(fā)生率較高,嚴(yán)重影響用藥依從性。有學(xué)者報(bào)道耐多藥肺結(jié)核患者治療依從率為44.10%[8],而在住院患者中服藥依從率第1天僅為11.97%,經(jīng)護(hù)理干預(yù)后第14天高達(dá)67.52%[30]。本研究顯示不同化療療程患者的服藥依從率為38.46%～83.33%,其中3個(gè)月療程的依從率最高,明顯高于總依從率62.40%,依從率隨療程的延長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)。提示孤立性肺結(jié)核球患者經(jīng)胸腔鏡術(shù)干預(yù)后3個(gè)月療程的用藥依從性高。

本研究觀察結(jié)果顯示2個(gè)月、3個(gè)月及4個(gè)月療程患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及依從率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與樣本量過(guò)小及其所占構(gòu)成比低有關(guān),且不良反應(yīng)主要發(fā)生于化療初2個(gè)月,同時(shí)影響依從性。有文獻(xiàn)報(bào)道抗結(jié)核治療的藥物不良反應(yīng)主要發(fā)生于化療初45 d以內(nèi)[31]。最新有報(bào)道抗結(jié)核藥物性肝損傷多數(shù)發(fā)生在抗結(jié)核藥物使用后5 d至2個(gè)月,有特異質(zhì)反應(yīng)者可在5 d內(nèi)發(fā)生[32]。此外,本研究所收集病例盡管術(shù)前已排除肺部其他部位結(jié)核及肺外結(jié)核,肺結(jié)核球被徹底切除,然而并未能排除患者身體其他部位的結(jié)核潛伏感染,而5～10%的結(jié)核潛伏感染者有可能會(huì)發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病,因此術(shù)后仍需要抗結(jié)核治療?；赪HO最新更新指南[33],全球預(yù)防性治療結(jié)核潛伏感染的方案主要有6～9個(gè)月異煙肼、3～4個(gè)月利福平、3～4個(gè)月異煙肼聯(lián)合利福平及3個(gè)月異煙肼聯(lián)合利福噴丁方案,最短療程3個(gè)月,均可獲得同等療效[34]。2個(gè)月療程雖然最短,但不良反應(yīng)發(fā)生率較總體高,且未能夠有效預(yù)防性治療結(jié)核潛伏感染。而3個(gè)月療程不僅不良反應(yīng)發(fā)生率低,依從性高,且能有效預(yù)防性治療結(jié)核潛伏感染,因此可作為最佳療程。

孤立性肺結(jié)核球患者胸腔鏡術(shù)后能夠縮短化療療程的可能性因素為:①肺部病灶被完全清除:經(jīng)胸腔鏡行肺葉或肺段切除術(shù),完整、徹底地祛除病灶;②排除肺部其他部位病灶及肺外結(jié)核病灶:經(jīng)查痰、支氣管鏡檢查及胸部CT等檢查,除外可能存在的肺部其他部位病灶及肺外結(jié)核;③排除合并HIV感染、糖尿病等免疫功能低下或障礙疾病及使用免疫抑制劑患者;④術(shù)后化療治療持留菌或潛伏感染:術(shù)后化療治療機(jī)體其他部位可能存在的結(jié)核桿菌持留或潛伏感染;⑤隨訪:療程結(jié)束后隨訪,早發(fā)現(xiàn)結(jié)核復(fù)發(fā)或再感染的可能。

綜上所述,孤立性肺結(jié)核球患者行胸腔鏡術(shù)后抗結(jié)核化療3個(gè)月為最佳療程,其療效與其他療程的相當(dāng),且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低,用藥依從性高。化療常見(jiàn)的主要不良反應(yīng)依次為胃腸道反應(yīng)、肝損傷及泌尿系統(tǒng)異常,主要發(fā)生于老年患者,無(wú)明顯性別差異。本研究收集病例中失訪患者10例,失訪率較高(7.40%,10/135),失訪患者化療情況、療效、復(fù)發(fā)情況、藥物不良反應(yīng)及用藥依從性等不清楚。此外,本研究收集病例數(shù)較少。因此,孤立性肺結(jié)核球患者胸腔鏡術(shù)后化療療程長(zhǎng)短尚需臨床多中心、大樣本及高隨訪率的前瞻性研究進(jìn)一步探討。

利益沖突:無(wú)

引用本文格式:賀仁忠,張建勇,劉梅,等.孤立性肺結(jié)核球患者胸腔鏡術(shù)后化療不同療程效果分析[J].中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào),2019,35(9):881-886.DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2019.00.151