糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童支氣管哮喘急性加重的治療效果分析

(麗水市人民醫(yī)院兒科，浙江 麗水 323000)

支氣管哮喘(bronchial asthma，BA)是兒童常見的呼吸系統(tǒng)疾病，約占學(xué)齡兒童急診、住院病因的5%和15%[1]。BA急性加重的治療目標(biāo)是快速逆轉(zhuǎn)支氣管痙攣和減輕氣道炎癥，目前美國兒科協(xié)會(huì)指南推薦糖皮質(zhì)激素作為主要的輔助治療手段，其可以減輕炎癥、加強(qiáng)支氣管擴(kuò)張劑的療效、預(yù)防復(fù)發(fā)及再住院和β2受體激動(dòng)劑的用量[2]。臨床上最常用的治療方案是口服潑尼松/潑尼松龍，由于其半衰期為12～36小時(shí)，通常用法為每日2次，持續(xù)5天。由于潑尼松味苦，服藥后嘔吐的發(fā)生率時(shí)有報(bào)道，而地塞米松半衰期為36～72小時(shí)，同時(shí)口感優(yōu)于潑尼松；因此有學(xué)者提出可采用地塞米松進(jìn)行替代治療，其認(rèn)為地塞米松對(duì)BA急性加重住院率、計(jì)劃外就診等指標(biāo)的效果等效于潑尼松，同時(shí)嘔吐發(fā)生率降低[3]。最新的Meta分析認(rèn)為地塞米松可以替換潑尼松用于BA急性加重的治療，但入選的研究存在諸多缺陷，包括設(shè)計(jì)方法、給藥方案、樣本量和患者年齡等，另外不同研究采取的評(píng)價(jià)量表、復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)、入院指標(biāo)等均不一致，因此兩種藥物對(duì)BA臨床癥狀和生存質(zhì)量(QOL)的改善效果尚不明確[4]。為進(jìn)一步了解口服潑尼松和地塞米松對(duì)兒童BA急性加重的治療效果，提供更充分的臨床決策依據(jù)，本研究入選部分患兒進(jìn)行對(duì)比分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年9月至2017年10月在麗水市人民醫(yī)院兒科就診的患兒。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為2～12周歲，性別不限；②符合BA臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，具備反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶癥狀和哮鳴音，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性；③本次因中重度BA急性發(fā)作就診，出現(xiàn)呼吸困難、喘息、咳嗽、用力呼吸或支氣管擴(kuò)張劑使用量增加等表現(xiàn)，需要口服糖皮質(zhì)激素治療者；④患兒和/或家長了解研究內(nèi)容，配合完成問卷調(diào)查，并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并危重度或致死性BA；②入組前4周內(nèi)曾口服或靜脈給予糖皮質(zhì)激素；③合并呼吸衰竭需要輔助呼吸、高流量吸氧、入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)或靜脈注射糖皮質(zhì)激素、硫酸鎂；④合并心、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病或先天性缺陷。本次符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患兒277例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為地塞米松組138例和潑尼松組139例，兩組患兒的年齡、性別、病情和臨床癥狀組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組人口學(xué)及病情資料組間比較

注：哮喘控制測試量表(asthma control test，ACT)；哮喘生活質(zhì)量調(diào)查表(asthma quality life questionnaire，AQLQ)。

1.2治療方法

將所有符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患兒根據(jù)癥狀、體征、血氧飽和度分為中度、重度[5]，本研究不入選危重度患兒?；純菏紫冉邮?～3次β2-受體激動(dòng)劑(沙丁胺醇)吸入治療，每次間隔20分鐘，再根據(jù)病情調(diào)整維持劑量或增加異丙托溴銨，氧分壓低于93%者給予低流量吸氧以維持其在95%以上。

地塞米松組：給予醋酸地塞米松片(國藥準(zhǔn)字：H41020727，0.75mg/片)0.5mg/kg，最大劑量12mg，24小時(shí)后給予第2次藥物；潑尼松組：給予首劑量醋酸潑尼松片(國藥準(zhǔn)字H41021232，5mg/片)1.5mg/kg，維持劑量為1mg·kg-1·d-1，最大劑量60mg，每日2次，療程5天[6]。對(duì)于無法口服片劑的患兒由藥房進(jìn)行壓碎后予溫水沖服，如果服藥后0.5小時(shí)內(nèi)嘔吐則需要重新給藥，治療期間不允許再全身使用其他糖皮質(zhì)激素。

1.3評(píng)價(jià)方法

收集所有患兒的人口學(xué)及病情資料，包括年齡、性別、癥狀持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間、非計(jì)劃急診、家長滿意度和再住院情況，同時(shí)評(píng)價(jià)藥物治療的依從性，依從性=應(yīng)服用藥物劑量/需服用藥物劑量×100%。治療后第7天、第15天進(jìn)行電話或門診復(fù)診評(píng)價(jià)臨床癥狀和QOL，臨床癥狀評(píng)價(jià)采用ACT。ACT共5個(gè)項(xiàng)目：哮喘對(duì)日?；顒?dòng)的影響、呼吸困難情況、哮喘癥狀對(duì)睡眠的影響、急救藥物的使用及哮喘控制情況的自我評(píng)價(jià)；每個(gè)問題均有5個(gè)答案，總分共計(jì)25分。QOL的評(píng)估采用AQLQ修訂版，共32項(xiàng)內(nèi)容，可分為哮喘癥狀、活動(dòng)受限、情緒狀態(tài)、回避致敏原4個(gè)部分，由患者自行填寫或在醫(yī)生指導(dǎo)下自行填寫；32個(gè)問題按5分制評(píng)分，評(píng)分越低受影響程度越重。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1一般情況

所有患兒均順利接受治療，地塞米松組有1例因病情加重需要接受地塞米松靜脈注射，1例患兒失訪；潑尼松組有2例拒絕復(fù)診。兩組無心源性休克、過敏、呼吸衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告，地塞米松組有136例、潑尼松組有137例數(shù)據(jù)納入分析。

2.2主要療效指標(biāo)的比較

兩組癥狀持續(xù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；采用癥狀混合效應(yīng)模型分析，兩組ACT評(píng)分在治療手段分組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分組：F=0.315，P=0.661)，兩組不同時(shí)點(diǎn)ACT評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(時(shí)間：F=8.104，P=0.001)，分組與測量時(shí)點(diǎn)交互效應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.851，P=0.481)；采用QOL評(píng)分混合效應(yīng)模型分析，兩組AQLQ評(píng)分在治療手段分組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分組：F=0.214，P=0.248)，兩組不同時(shí)點(diǎn)AQLQ評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(時(shí)間：F=5.732，P=0.027)，分組×?xí)r間交互效應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.454，P=0.532)，見表2。

表2 兩組主要療效指標(biāo)的比較結(jié)果

2.3次要療效指標(biāo)的比較

兩組的住院時(shí)間、非計(jì)劃急診率、再住院率、家長滿意率和糖皮質(zhì)激素追加率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，地塞米松組的治療依從性評(píng)分高于潑尼松組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組次要療效指標(biāo)比較

2.4不良反應(yīng)

地塞米松組、潑尼松組的嘔吐發(fā)生率分別為2.17%(3/138)和3.60%(5/139)，地塞米松組有1例出現(xiàn)腹痛、2例皮疹，潑尼松組出現(xiàn)2例口干、1例咳嗽、1例皮疹，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.35%(6/138)和6.47%(9/139)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.612，P=0.434)

3討論

3.1 BA急性發(fā)作病情診斷的研究進(jìn)展

BA急性發(fā)作的住院率和復(fù)發(fā)率受醫(yī)學(xué)決策、護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)、醫(yī)保政策和臨床路徑等眾多因素的影響。既往的研究經(jīng)常采用第4天或第5天臨床癥狀評(píng)分判斷病情的變化[7]。然而越來越多的學(xué)者認(rèn)為癥狀評(píng)分使用了大量的客觀指標(biāo)，而且單一時(shí)間點(diǎn)的評(píng)分難以準(zhǔn)確地衡量BA急性發(fā)作的病情變化情況，而采用癥狀持續(xù)時(shí)間、QOL作為主要療效指標(biāo)更適合[8]診斷病情。因此，本研究參考同類研究選取癥狀持續(xù)時(shí)間和QOL，這些患者導(dǎo)向的評(píng)價(jià)指標(biāo)較復(fù)發(fā)率、住院率更適合作為病情變化的替代指標(biāo)，對(duì)BA急性發(fā)作死亡率也有更高的預(yù)測價(jià)值[9]。Rehrer等[10]采用癥狀持續(xù)時(shí)間作為次要療效指標(biāo)在出院后11～14天進(jìn)行評(píng)價(jià)，地塞米松和潑尼松治療效果未見明顯差異。因此本研究選擇評(píng)價(jià)第7天和第15天的臨床癥狀。本研究結(jié)果表明入選的277例2～12歲BA急性加重患兒中，地塞米松與5天療程潑尼松對(duì)哮喘癥狀和QOL的治療效果相當(dāng)，兩組的住院時(shí)間、住院率、計(jì)劃外就診率等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此地塞米松可作為潑尼松的替換治療方案。既往研究中兒童BA也有使用患者報(bào)告結(jié)局(patient-reported outcome，PRO)進(jìn)行評(píng)價(jià)[11]。Evans等[12]研究認(rèn)為地塞米松和潑尼松組患兒PRO恢復(fù)至正常水平大概需要5.22天和5.21天，上述研究雖然評(píng)價(jià)方法與本研究不同，但總體結(jié)論基本一致，本研究結(jié)果彌補(bǔ)了既往研究只評(píng)價(jià)臨床癥狀的不足。

3.2 BA急性發(fā)作控制不佳與藥物劑量的關(guān)系

相關(guān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)接近40%的BA患兒表現(xiàn)為持續(xù)哮喘癥狀，與對(duì)患兒隨訪不及時(shí)或藥物劑量偏低有關(guān)，只有不足1/4的患兒接受了規(guī)范治療[13]。本研究也觀察到部分患兒哮喘的癥狀可持續(xù)1周，與同類研究[14]基本一致。因此臨床上應(yīng)將更多的精力放在高危患兒的篩選和診治中。地塞米松方案的另外一個(gè)優(yōu)勢是療程較短，允許臨床醫(yī)生根據(jù)需要增加劑量，但也有研究發(fā)現(xiàn)增加劑量組比標(biāo)準(zhǔn)劑量組療效更低，究其原因可能與更低的治療反應(yīng)促進(jìn)患兒家長復(fù)診，促使醫(yī)生開具更大劑量藥物有關(guān)[15]。地塞米松口感優(yōu)于潑尼松，但本研究中地塞米松組嘔吐率并未低于潑尼松組，可能與樣本量偏少有關(guān)，也可能是壓碎的藥片破壞了原有的口感，其苦澀感無明顯差別。

3.3 本研究的不足

①本研究為開放性設(shè)計(jì)，患兒家長及研究者均知悉分組情況，主觀偏倚在所難免；②本醫(yī)療單位處于市郊，入選患兒多為當(dāng)?shù)鼐用瘢陌l(fā)病和治療效果與居住環(huán)境關(guān)系密切[16-17]，因此研究結(jié)果不能外推至其他地區(qū)；③主要療效指標(biāo)(哮喘癥狀持續(xù)時(shí)間和QOL)均為主觀指標(biāo)，為減少不同年齡組患兒的潛在偏倚所有評(píng)價(jià)量表均由家長完成，雖然研究開始前已進(jìn)行專門培訓(xùn)，但仍難保證測量誤差；④由于國內(nèi)無上市的地塞米松、潑尼松溶液，低齡兒童使用的溶液為本院自行配制，可能存在一定的濃度偏差，同時(shí)藥品均由家長回家使用，依從性難以保證。

綜上所述，地塞米松治療兒童BA急性加重的療效與5天潑尼松給藥方案基本相當(dāng)，同時(shí)地塞米松片口感更佳，為中、重度兒童BA急性加重提供了更多的治療選擇。