維生素K與兒童健康關(guān)系的研究

劉黎明，帖利軍，史曉薇，郭樂倩

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710061)

丹麥生物化學(xué)家Henrik Dam于1929年偶然發(fā)現(xiàn)了一種活性物質(zhì)。經(jīng)過分析，這些物質(zhì)會(huì)影響凝血酶原的合成和作用，又因血液凝固的德語單詞為Koagulation，所以取其首字母命名該物質(zhì)為維生素K(Vitamin K，VK)。近年來大量證據(jù)表明，除了凝血功能，維生素K在維持人體骨代謝、心血管健康等方面發(fā)揮著重要作用[1-5]，同時(shí)維生素K缺乏還與炎癥、哮喘和腫瘤發(fā)生有關(guān)[6-8]。有研究表明，新生兒極易缺乏維生素K[9-11]。但目前對(duì)維生素K與人群健康的研究多針對(duì)于成年人，對(duì)兒童群體研究較少，因此本文就維生素K與機(jī)體健康的關(guān)系，尤其是與兒童健康關(guān)系的研究作深入闡述。

1維生素K基本情況

1.1維生素K結(jié)構(gòu)

維生素K家族含有一個(gè)共同的化學(xué)結(jié)構(gòu)：2-甲基-1,4-萘醌環(huán)。維生素K根據(jù)萘醌環(huán)3′端所連接的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型可分為兩類：一類是天然存在的脂溶性維生素，包括維生素K1，即葉綠醌(Phylloquinone)和維生素K2，即甲基萘醌(Menaquinone)。維生素K1側(cè)鏈為葉綠基；維生素K2側(cè)鏈為不飽和的異戊二烯基團(tuán)。根據(jù)異戊二烯基團(tuán)的數(shù)目，維生素K2又被分為幾種亞型，縮寫為MK-n，n代表基團(tuán)的數(shù)目，其中MK-4和MK-7研究較多[1，6，12]。另一類是人工合成的水溶性維生素，包括維生素K3，即甲萘醌(Menadione)和維生素K4，即乙酰甲萘氫醌。維生素K3沒有側(cè)鏈基團(tuán)，活性較強(qiáng)，在鳥類、哺乳動(dòng)物中可被烷化為維生素K4，常應(yīng)用于動(dòng)物飼料中[13-14]。

1.2維生素K食物來源及代謝

維生素K1是維生素K在大多數(shù)食物中的主要存在形式，在一些綠葉蔬菜如甘藍(lán)、菠菜、生菜、萵苣、西蘭花和花椰菜等植物中廣泛存在。一些植物油如大豆油、菜籽油、棉籽油等也是膳食維生素K1的主要來源，其生物利用度高于在綠葉蔬菜中的維生素K1[15]。膳食中維生素K2的量很少，只提供人體所需維生素K2的一小部分。維生素K2中的MK-7主要由細(xì)菌合成，存在于納豆、豆腐、奶酪、酸菜等發(fā)酵食品中；MK-4相對(duì)獨(dú)特，通常不由細(xì)菌合成，可在黃油、肉蛋類、肝臟等動(dòng)物制品中分離得到[12，16-17]。

維生素K1主要在回腸吸收，其吸收有賴于膽汁酸鹽和體內(nèi)脂肪狀況，并通過淋巴系統(tǒng)傳遞到肝臟中，可催化凝血因子的羧化過程[5，12，18]。維生素K2主要運(yùn)輸?shù)礁瓮饨M織，在骨骼和動(dòng)脈血管發(fā)揮作用[19]。與維生素K1和MK-4相比，MK-7具有更高的生物利用度和更長(zhǎng)的半衰期[20]。有研究認(rèn)為MK-4是由膳食攝取的維生素K1或MK-7烷化產(chǎn)生，因此盡管食物來源的生物利用度很低，但MK-4是體內(nèi)維生素K的主要存在形式，主要儲(chǔ)存在大腦、生殖器官、胰腺等腺體中[14，21-22]。

2維生素K與出血

2.1凝血功能

維生素K最經(jīng)典的作用就是維持機(jī)體的正常凝血功能，主要由維生素K1發(fā)揮作用。體內(nèi)凝血因子主要包括凝血酶原(Ⅱ)、前轉(zhuǎn)化素(Ⅶ)、克雷斯馬斯因子(Ⅸ)、斯圖亞特因子(Ⅹ)、蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S以及蛋白質(zhì)Z等。前四種凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ代表經(jīng)典的維生素K1依賴性血漿凝固因子并參與纖維蛋白凝塊的形成。相反，蛋白質(zhì)C，S和Z是促凝血系統(tǒng)的抑制劑[23-24]。而維生素K1作為谷氨酸羧化酶的輔酶，在肝細(xì)胞微粒體中參與凝血酶原及其它凝血因子前體蛋白上特定谷氨酸殘基的羧化過程，使其成為γ-羧基谷氨酸鹽，進(jìn)而使這些因子具有與Ca2+結(jié)合的能力，并連接磷脂和蛋白，從而具有凝血活性[24-26]。

尤其對(duì)于維持嬰兒正常的凝血功能，維生素K1具有重要意義。幾乎所有新生兒出生時(shí)血漿中維生素K的濃度都會(huì)出現(xiàn)生理性低下。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ前體蛋白若不能被羧化，只能作為非活性蛋白存在，這可能引起維生素K1依賴性凝血因子異常，從而導(dǎo)致凝血功能障礙，增加嚴(yán)重出血甚至顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27-28]。

2.2兒童維生素K缺乏性出血

維生素K缺乏性出血(Vitamin K deficiency bleeding，VKDB)是指因維生素K攝入和吸收不足或肝功能障礙，導(dǎo)致無法用維生素K合成凝血酶原而引起的出血，是新生兒和嬰兒的常見病[29-30]。根據(jù)出血的時(shí)間，可將VKDB分為早發(fā)性(出生后24h內(nèi)出血)、典型性(出生后2～7d出血)以及晚發(fā)性(出生7d以后發(fā)生的出血)。VKDB是嬰兒自發(fā)性顱內(nèi)出血的最重要原因之一，其特點(diǎn)是發(fā)病急、進(jìn)展快、易被忽視。晚發(fā)性VKDB顱內(nèi)出血多表現(xiàn)為嘔吐和抽搐，出血部位多在硬膜下和腦實(shí)質(zhì)，容易誤診。其發(fā)病率為60%～80%，病死率高達(dá)20%～25%，致殘率為41.9%～53.3%，預(yù)后不良[9，31]。

有研究顯示，嬰兒VKDB主要原因是體內(nèi)缺乏維生素K1導(dǎo)致凝血機(jī)制出現(xiàn)障礙[9，32]。維生素K1缺乏的原因可能為[9-11]：①攝入不足 維生素K經(jīng)過胎盤的通透性較差，母乳中維生素K的含量低(大約為1～15μg/L)；②腸道吸收減少 嬰兒期肝功能不成熟，腹瀉或伴有肝膽疾病等都會(huì)影響維生素K的吸收；③腸道菌群合成不足 新生兒腸道菌群尚未充分建立而進(jìn)一步導(dǎo)致維生素K合成減少；④抗生素的使用 抗生素可抑制腸道細(xì)菌，并與維生素K發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。

基于此，對(duì)患兒進(jìn)行維生素K補(bǔ)充是臨床研究的問題之一[33]。6個(gè)月后的嬰兒母乳喂養(yǎng)輔之以合理的輔食添加有利于腸道正常菌群的建立，有利于腸道中維生素K吸收。同時(shí)，維生素K缺乏與維生素D缺乏往往同時(shí)存在。當(dāng)小兒血鈣低于1.87mmol/L時(shí)，很可能發(fā)生驚厥，而一旦發(fā)生驚厥，嬰兒晚發(fā)性顱內(nèi)VKDB將會(huì)加重，兩者密切相關(guān)[34]。當(dāng)兒童伴有顱內(nèi)出血等并發(fā)癥時(shí)，應(yīng)進(jìn)行止血和營(yíng)養(yǎng)支持等治療，進(jìn)入恢復(fù)期后，有必要改善腦細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)，加強(qiáng)功能鍛煉[33]。另外，加強(qiáng)孕婦和新生兒預(yù)防性用藥、定期檢查維生素K的相關(guān)生化指標(biāo)是降低VKDB發(fā)病率的關(guān)鍵。為了防止早發(fā)型VKDB，加拿大兒科協(xié)會(huì)建議對(duì)正在使用影響維生素K代謝藥物的孕婦補(bǔ)充維生素K[35]，如服用抗癲癇藥物的孕婦應(yīng)在懷孕最后3個(gè)月每日口服維生素K15mg，可預(yù)防嬰兒出生后的出血性疾病[36]。此外，目前提倡3個(gè)月以內(nèi)嬰兒堅(jiān)持預(yù)防性用藥，可常規(guī)肌注或緩慢經(jīng)臍靜注維生素K10.5mg，如新生兒已出現(xiàn)出血癥狀，則需緩慢靜注維生素K11～2mg[37]。通過以上預(yù)防措施，可減少本病發(fā)生，提高人口素質(zhì)。

3維生素K與骨代謝

3.1調(diào)節(jié)骨代謝

近年來有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)維生素K除了具有凝血作用，也參與人體骨骼代謝。骨中有三種Gla蛋白，即骨鈣素(Osteocalcin，OC，又稱維生素K依賴性骨γ-羧基谷氨酸蛋白，BGP)、基質(zhì)Gla蛋白(MGP)和蛋白S。其中維生素K對(duì)BGP的影響最常見[38]。BGP是由成骨細(xì)胞合成并分泌，是由49個(gè)氨基酸組成的特殊骨蛋白，屬非膠原蛋白[39]。由于γ-羧基谷氨酸對(duì)羥磷灰石分子中的Ca2+有高度親合力，故大部分BGP存在于骨組織中，小部分(約20%)被釋放到血液循環(huán)中，因此可以把循環(huán)中的BGP含量尤其是未羧化的BGP含量作為骨形成的一個(gè)診斷指標(biāo)，并且可以用來預(yù)測(cè)骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[40]。BGP下降或循環(huán)中的BGP含量上升，提示兒童骨礦化功能障礙[23，41]。

只有當(dāng)BGP的3個(gè)谷氨酸殘基轉(zhuǎn)變?yōu)棣?羧基谷氨酸時(shí)，骨鈣蛋白才會(huì)被激活以促進(jìn)骨礦化，而維生素K2是這些維生素K依賴性蛋白激活過程中所必需的。作為這些蛋白質(zhì)翻譯后羧基化所需的γ-谷氨酰羧化酶的輔因子，維生素K2轉(zhuǎn)運(yùn)γ-羧基谷氨酸上的谷氨酸殘基[16，42]。只有發(fā)生羧化反應(yīng)后，羧化骨鈣素才能表現(xiàn)出與羥磷灰石高度的親和性，從而促進(jìn)鈣鹽沉積[39，43-44]。除了羧化作用，維生素K2可能作為骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，通過激活類固醇和人類固醇異生物受體，增加一些骨形成標(biāo)志物(如堿性磷酸酶和胰島素樣生長(zhǎng)因子)的表達(dá)水平，影響成骨細(xì)胞的表達(dá)[45-46]。另外，維生素K2還可通過抑制骨吸收激活因子(如環(huán)氧化酶2、前列腺素2和骨吸收因子)來抑制破骨細(xì)胞活性并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，即維生素K具有增強(qiáng)骨形成和抑制骨吸收的雙重作用[1，45，47-48]。體外和動(dòng)物研究表明，MK-4可能參與炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)，反之會(huì)減少骨吸收[12]?？傊?，維生素K對(duì)維持骨骼健康、預(yù)防骨質(zhì)疏松是至關(guān)重要的。

另有研究顯示，BGP的合成可能受到維生素D和維生素K2的共同調(diào)節(jié)。維生素D直接在基因轉(zhuǎn)錄水平上起作用[39]，其中主要是1,25(OH)2D3發(fā)揮作用，而研究顯示，BGP的合成與細(xì)胞中1,25(OH)2D3的水平有關(guān)。Fusaro等[38]在人類成骨細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中觀察到1,25(OH)2D3存在時(shí)維生素K2可促進(jìn)礦化，因此認(rèn)為1,25(OH)2D3促進(jìn)BGP產(chǎn)生主要是通過維生素K2對(duì)BGP的羧化作用，促進(jìn)骨鈣沉積。Gigante等[49]的研究顯示，補(bǔ)充MK-7、維生素D3及其聯(lián)合使用兩者都能夠調(diào)節(jié)參與礦化和血管生成的基因表達(dá)，并且MK-7增強(qiáng)維生素D3對(duì)成骨細(xì)胞前體間質(zhì)干細(xì)胞的作用。該研究揭示了維生素D3與MK-7在間質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)骨轉(zhuǎn)移中的有效作用，應(yīng)進(jìn)一步研究其作用機(jī)制。

3.2維生素K與兒童骨代謝

3.2.1兒童骨代謝

兒童骨骼是一個(gè)新陳代謝非常旺盛的器官，通過合成和吸收兩個(gè)過程對(duì)骨進(jìn)行不斷的塑造和重建。有研究通過測(cè)定BGP未羧化率來評(píng)價(jià)不同年齡組小兒成骨細(xì)胞維生素K2的營(yíng)養(yǎng)狀況，發(fā)現(xiàn)不同年齡段兒童BGP未羧化率不同，3個(gè)月～1歲兒童BGP未羧化率最高，1～3歲兒童次之，之后依次為3～9歲、9～14歲、0～3個(gè)月[50]。這意味著不同年齡段小兒成骨細(xì)胞的維生素K營(yíng)養(yǎng)狀況不同，3個(gè)月～1歲兒童成骨細(xì)胞的維生素K2相對(duì)較缺乏，而這正是佝僂病的高發(fā)年齡段。O’Connor等[51]的研究表明，許多青少年維生素K2水平低于推薦的水平。另有研究也顯示維生素K2可以提高佝僂病患兒BGP的羧化率，從而使羧化完全的BGP發(fā)揮作用，促進(jìn)骨骼礦化，可能對(duì)佝僂病有一定的治療作用[39]。

另外，骨質(zhì)硫松一直被認(rèn)為是老年性疾病，隨著對(duì)該病預(yù)防研究的深入，人們開始注意到骨質(zhì)疏松早在兒童及青少年時(shí)期已經(jīng)開始。兒童骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病通常緩慢且難以察覺，一旦未能及時(shí)接受治療，骨量不能在預(yù)定年齡達(dá)到其峰值，這不但影響兒童本身的生長(zhǎng)發(fā)育，同時(shí)，成年以后出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)提高，應(yīng)當(dāng)引起醫(yī)療工作者及家長(zhǎng)的充分重視[40]。

3.2.2維生素K與兒童骨代謝關(guān)聯(lián)研究

動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證明維生素K2可直接參與骨骼代謝。Ebrahiminezhad等[52]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)維生素K2濃度為10～5mol/L時(shí)，正常大鼠干髓端組織中堿性磷酸酶的活力和Ca2+的含量能夠顯著提高，并且硫酸鋅對(duì)骨Ca2+的刺激作用在這個(gè)劑量下明顯提高。Sogabe等[53]以維生素K1和維生素K2長(zhǎng)期喂養(yǎng)(3個(gè)月)的大鼠為研究對(duì)象，結(jié)果表明維生素K2組大鼠的股骨骨密度顯著高于對(duì)照組，但維生素K1組與對(duì)照組差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，維生素K2能促進(jìn)去卵巢大鼠骨鈣素羧基化，增加骨膠原蛋白和骨密度，提示維生素K2治療對(duì)骨健康有顯著的積極作用[54]。Poon等[55]證明，聯(lián)合應(yīng)用維生素K2和1,25(OH)2D3可增強(qiáng)鈣沉積和骨鈣素在糖尿病小鼠成骨細(xì)胞中的表達(dá)。

在細(xì)胞培養(yǎng)研究中，Rasouli-Ghahroudi等[56]觀察到MK-4可以提高牙髓干細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化能力，并可增強(qiáng)基于細(xì)胞的骨再生能力。Katsuyama等[57]評(píng)估了MK-7對(duì)成骨細(xì)胞的直接作用，研究發(fā)現(xiàn)MK-7能顯著抑制MC3T3E1細(xì)胞(骨形成機(jī)制研究中的經(jīng)典細(xì)胞株)的增殖。在RNA水平上，MK-7可以誘導(dǎo)骨保護(hù)素、骨鈣素以及原癌基因核因子kappaB受體活化因子配體(Receptor Activator for Nuclear factor kappaB Ligand，RANKL)的mRNA產(chǎn)生。另外，免疫學(xué)分析還表明MK-7可以提高RANKL和骨鈣素的蛋白水平。因此，MK-7不僅可以直接作用于MC3T3E1細(xì)胞，刺激成骨細(xì)胞的分化，還可以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞關(guān)鍵基因的表達(dá)，包括骨保護(hù)素、骨鈣素、原癌基因核因子kappaB及其配體的受體激活因子[58]。

大量的流行病學(xué)研究同樣發(fā)現(xiàn)維生素K與兒童骨代謝之間的關(guān)聯(lián)。Kalkwarf等[59]研究了維生素K攝入量對(duì)美國(guó)健康年輕女孩骨轉(zhuǎn)換和骨量的影響。這是第一項(xiàng)關(guān)于維生素K營(yíng)養(yǎng)狀況與健康兒童(3～16歲)骨骼完整性之間關(guān)系的4年縱向研究。結(jié)果表明在美國(guó)人群中更好的維生素K2狀態(tài)與健康女孩的骨轉(zhuǎn)換減少、骨量增加有關(guān)。Van Summeren等[60]以及O’Connor等[61]報(bào)道，在健康女孩中(11～12歲)，最佳的維生素K2狀態(tài)與青春期兒童骨礦物質(zhì)含量增加有關(guān)。國(guó)內(nèi)也有研究結(jié)果表明，維生素K2治療廢用性骨質(zhì)疏松患兒后，其兒童的腰椎骨密度、BGP上升程度比使用鈣爾奇D的對(duì)照組更明顯，BALP下降幅度更大，從而說明維生素K2能夠促進(jìn)骨礦化，對(duì)廢用性骨質(zhì)疏松患兒具有一定的治療作用[40]。同時(shí)，維生素K2聯(lián)合維生素D3較單純使用維生素D組提高佝僂病患兒骨鈣素羧化率更明顯，提示羧化完全的骨鈣素促進(jìn)骨骼礦化效果好，對(duì)佝僂病有較理想的治療作用[39]。

結(jié)合現(xiàn)有研究結(jié)果，可以得出兒童維生素K2狀態(tài)不佳時(shí)可能對(duì)兒童骨骼健康產(chǎn)生負(fù)面影響。隨著生長(zhǎng)發(fā)育的加速，維生素K2持續(xù)缺乏可能會(huì)引起骨質(zhì)量下降或骨礦化不理想，導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。尤其在青春期的兒童中，由于骨量的增加無法跟上身高的增加，其骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[62]。Hernandez等[63]提出在青春期實(shí)現(xiàn)最佳峰值骨量可能是預(yù)防晚年骨質(zhì)疏松癥的良好策略。為了驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，需要對(duì)兒童進(jìn)行縱向觀察研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。另外，不同年齡段的兒童應(yīng)確立不同的維生素K2參考值，因此對(duì)骨骼維生素K更準(zhǔn)確、更簡(jiǎn)便的檢測(cè)手段以及參考值的建立，還需要在以后的臨床工作和實(shí)驗(yàn)中做進(jìn)一步探討及研究。最后，在未來關(guān)于維生素K對(duì)骨骼影響的研究中應(yīng)考慮維生素D的狀態(tài)，因?yàn)閮煞N營(yíng)養(yǎng)素之間可能存在相互作用[38]。

4維生素K與其他健康狀態(tài)

4.1維生素K與血管鈣化

鈣在血管壁的沉積是一個(gè)主動(dòng)的過程，類似于骨形成的調(diào)節(jié)過程。血管鈣化是促鈣化因子和抗鈣化因子相互作用的結(jié)果。血管鈣化廣泛存在于動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、2型糖尿病、慢性腎病等疾病中。血管鈣化會(huì)使血管壁硬度增加、彈性減小、順應(yīng)性下降，進(jìn)而導(dǎo)致血壓升高、血栓形成和動(dòng)脈粥樣斑塊破裂。它與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率有重要關(guān)系，是引發(fā)心血管事件的重要危險(xiǎn)因素[64]。

前面提到的MGP可在正常血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，但當(dāng)鈣化發(fā)生時(shí)，MGP表達(dá)顯著上調(diào)，其在血管鈣化的形成中起重要作用[6]。維生素K2可以羧基化修飾MGP谷氨酸殘基，使其可結(jié)合Ca2+和羥磷灰石結(jié)晶，從而抑制鈣在血管組織中的沉積[65]。另外，維生素K2能夠降低小鼠鈣化血管中的鈣含量和堿性磷酸酶活性，并降低主動(dòng)脈血管壁Toll樣受體2和Toll樣受體4的表達(dá)[66]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，維生素K2可以提高高密度脂蛋白水平、降低總膽固醇水平，改善血脂狀況，并影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和血管鈣化的進(jìn)展[67]。Mccabe等[68]研究表明，膳食中維生素K的低攝入量與嚴(yán)重的主動(dòng)脈鈣化和高死亡率有關(guān)。在一項(xiàng)36 629例健康人群的前瞻性隊(duì)列研究中，探討攝入維生素K1、維生素K2與外周動(dòng)脈疾病(PAD)之間的關(guān)系。隨訪12.1年后，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素K2可降低PAD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而補(bǔ)充維生素K1組未觀察到PAD風(fēng)險(xiǎn)的降低，證明了維生素K2在預(yù)防PAD中的作用[69]。綜合以上研究說明，維生素K在血管鈣化中發(fā)揮重要作用，維生素K2的攝入可以降低心血管不良事件的發(fā)生率[5]。

4.2維生素K與腫瘤

隨著研究的不斷深入，近年來研究人員發(fā)現(xiàn)維生素K可以抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。肝癌是一種常見的惡性腫瘤，發(fā)病率高，是慢性乙肝或丙肝較常見的并發(fā)癥[70]。Kojima等[71]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，維生素K2對(duì)丙肝肝硬化發(fā)展為肝癌有一定的抑制作用。這將指導(dǎo)維生素K2在病毒性肝硬化中的臨床應(yīng)用。索拉非尼是首個(gè)具有抗肝癌活性的口服多激酶抑制劑。Zhang等[72]在人肝癌細(xì)胞裸鼠轉(zhuǎn)移瘤模型實(shí)驗(yàn)中評(píng)估索拉非尼聯(lián)合維生素K2對(duì)人肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的影響。將肝癌細(xì)胞分別暴露于索拉非尼、維生素K2以及兩者組合培養(yǎng)皿中，培養(yǎng)后結(jié)果顯示索拉非尼和維生素K2的聯(lián)合應(yīng)用可引起肝癌細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。

維生素K2抗腫瘤的機(jī)制尚不清楚，可能為：靶向調(diào)節(jié)G1期相關(guān)的細(xì)胞周期分子的表達(dá)，致使細(xì)胞周期蛋白依賴激酶4(CdK4)的表達(dá)顯著下降，細(xì)胞周期抑制分子Cdk抑制劑表達(dá)顯著增加，從而發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞增殖活性[73-75]。維生素K2還能誘導(dǎo)多種血液腫瘤細(xì)胞系(HL-60，NB4，U937)、原代培養(yǎng)的白血病細(xì)胞和骨髓增生異常細(xì)胞發(fā)生凋亡。其中，維生素K2的代謝產(chǎn)物共價(jià)結(jié)合半胱氨酸殘基，是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵[76]。此外，維生素K2通過絲/蘇氨酸蛋白激酶和核轉(zhuǎn)錄因子NF-kappaB途徑，靶向作用于肝腫瘤來源的生長(zhǎng)因子來抑制腫瘤細(xì)胞增殖[75]。另有研究表明維生素K3可選擇性的抑制線粒體基因的復(fù)制和修復(fù)，對(duì)癌癥細(xì)胞表現(xiàn)出獨(dú)特的細(xì)胞毒性[77-78]。未來隨著研究的深入，維生素K有望在腫瘤的治療或預(yù)防中發(fā)揮作用。

4.3維生素K與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

鞘脂在神經(jīng)系統(tǒng)中具有重要的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)功能以及結(jié)構(gòu)作用，維生素K已被證明對(duì)于鞘脂合成至關(guān)重要。維生素K還可通過維生素K依賴蛋白Gas6(生長(zhǎng)停滯特異性蛋白6)參與神經(jīng)系統(tǒng)，維生素K依賴蛋白Gas6已被證明可積極參與神經(jīng)元的細(xì)胞存活、有絲分裂和細(xì)胞生長(zhǎng)。另外，有研究表明維生素K的營(yíng)養(yǎng)狀況與兒童的行為和認(rèn)知之間存在關(guān)聯(lián)，膳食中的維生素K和華法林治療可以調(diào)節(jié)認(rèn)知[79]。Ferland[80-81]也深入探索并表明了維生素K在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中起著重要作用。

4.4維生素K與呼吸系統(tǒng)疾病

喘息性支氣管炎是一組以喘息為主要特征的急性支氣管炎，主要由細(xì)菌、病毒感染以及自身過敏性體質(zhì)等引起，這是兒科常見的急癥[82]。維生素K1注射液可有效解除平滑肌痙攣癥狀，擴(kuò)張支氣管，對(duì)平滑肌有較好的興奮作用，從而達(dá)到平喘止咳、改善通氣的效果。同時(shí)，維生素K1的凝血功能能夠有效減少炎性刺激、咳嗽以及支氣管內(nèi)膜水腫時(shí)兒童內(nèi)黏膜出血癥狀的發(fā)生。國(guó)內(nèi)有臨床研究顯示，維生素K1治療的患兒，其臨床治愈率(53.7%)和總有效率(90.2%)均顯著高于采用常規(guī)方法治療的兒童(31.7%，61.0%)[83]。另有報(bào)道應(yīng)用維生素K1可有效治療毛細(xì)支氣管炎，治療組同樣優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)[84]。

5維生素K攝入量

嬰兒生后臍血中的維生素K1濃度極低(<0.05μg/L)[85]。為了預(yù)防嬰兒出現(xiàn)維生素K1缺乏性出血，應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下及時(shí)補(bǔ)充維生素K1。對(duì)于母乳喂養(yǎng)的嬰兒，從出生到3個(gè)月，可每日口服維生素K1125μg，或出生后口服維生素K12mg，然后到1周和1個(gè)月時(shí)再分別口服5mg，共3次。對(duì)于混合喂養(yǎng)和人工喂養(yǎng)的嬰兒，我國(guó)規(guī)定0～12月齡的嬰兒配方奶粉中應(yīng)添加維生素K1≥22μg/100g。也可在專業(yè)人員指導(dǎo)下，出生后連續(xù)3天給新生兒每日肌肉注射維生素K11～5mg，可有效防止新生兒出血癥的發(fā)生[86]。

由于研究資料不足，無法計(jì)算維生素K1以及維生素K2的推薦攝入量。因此，中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)已初步制定了不同人群、不同年齡階段膳食中的維生素K(主要是維生素K1)適宜攝入量(AI)，見表1[87]。另外，尚未發(fā)現(xiàn)維生素K1和維生素K2的中毒劑量，WHO也表明維生素K沒有最大耐受劑量。兒童的維生素K2適宜攝入量還需要未來在大樣本前瞻性研究中進(jìn)一步探索獲取。

表1 中國(guó)居民膳食中維生素K1的適宜攝入量(AI)

總之，自從維生素K被發(fā)現(xiàn)以來，其功能研究已經(jīng)從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床干預(yù)，取得了多方面的進(jìn)展。隨著對(duì)維生素K的深入探索，人們認(rèn)識(shí)到維生素K不僅參與凝血，而且促進(jìn)骨代謝，是維持骨穩(wěn)態(tài)的重要營(yíng)養(yǎng)素。另外，幾種維生素K依賴蛋白在機(jī)體心血管健康、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等多領(lǐng)域都發(fā)揮作用。但未來仍需要對(duì)有關(guān)維生素K的諸多問題進(jìn)行深入研究。例如，上述與疾病的關(guān)聯(lián)性及關(guān)聯(lián)機(jī)制需要進(jìn)一步探討，尤其是與其它維生素(如維生素D)、鈣等營(yíng)養(yǎng)素的交互作用；不同來源、不同類型的維生素K攝入量還需在大規(guī)模人群中進(jìn)一步研究；確定滿足兒童骨健康的維生素K適宜攝入量以及不同人群、不同年齡段維生素K最佳需要量和膳食推薦攝入量?？傊?，維生素K對(duì)于臨床醫(yī)療和公共衛(wèi)生都具有重大意義，維生素K，尤其是兒童階段的維生素K狀態(tài)仍將是未來研究的熱點(diǎn)問題之一。