• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于網(wǎng)絡藥理學探究蓮子心治療高血壓的分子機制

    2020-06-01 11:17:46占秋曉李丹丹鞠春曉徐鳳芹
    關(guān)鍵詞:蓮子心藥理學靶點

    占秋曉,李丹丹,劉 璐,鞠春曉,薛 冰,徐鳳芹

    高血壓以體循環(huán)動脈壓升高為特征,并可伴隨心、腦、腎等靶器官損害。我國高血壓診斷標準為收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒縮壓≥90 mmHg[1],而在最新版美國高血壓指南[2-3]中,其診斷標準更為嚴格。高血壓的病因和發(fā)病機制極其復雜,在高血壓的治療過程中,單一靶向某一特定靶點或某一特定因素有時并不能將血壓控制在滿意范圍,對于一些頑固高血壓病人需要3種甚至4種降壓藥連用。中藥具有多組分、多靶點的特點,在治療高血壓等由多基因、多因素導致的疾病中具有優(yōu)勢。

    中醫(yī)學中并沒有高血壓這一特定病名,按照癥狀,高血壓在中醫(yī)學分屬“眩暈”“頭痛”“中風”等范疇。中醫(yī)學將高血壓分為肝陽上亢、痰濕內(nèi)盛、瘀血內(nèi)停、肝腎陰虛及腎陽虛衰5個證型,治療時病證結(jié)合、辨證施治。蓮子心為睡蓮科植物蓮成熟種子的綠色胚芽,其味苦、性寒,能清心安神、交通心腎、澀精止血,可用于熱入心包、神昏譫語、心腎不交、失眠遺精、血熱吐血等癥治療中。中醫(yī)學在長期的臨床實踐中也發(fā)現(xiàn)蓮子心具有治療高血壓的作用,這在雷燕等[4]臨床研究中得到證實,此外在高楓等[5]關(guān)于高血壓合并動脈粥樣硬化的臨床實驗中,也發(fā)現(xiàn)蓮子心在治療高血壓的同時還具有抗粥樣硬化作用。網(wǎng)絡藥理學是基于系統(tǒng)生物學理論,對特定生物系統(tǒng)進行網(wǎng)絡分析,用于輔助新藥研發(fā)的一種方法。通過借助網(wǎng)絡藥理學方法不僅可以輔助了解中藥的毒副作用,探索中藥的治療機制,還有助于中藥現(xiàn)代化為臨床用藥提供參考價值[6]。本研究借助網(wǎng)絡藥理學的研究方法探討蓮子心治療高血壓的可能機制,以期為后續(xù)基礎研究及臨床用藥提供新的思路。

    1 資料與方法

    1.1 篩選活性成分,構(gòu)建化合物-靶點網(wǎng)絡 中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)(http://tcmspw.com/tcmsp.php)是一個為中藥研究提供在線中藥化學組成、毒藥物動力學(absorption,distribution, metabolism and excretion, ADME)、作用靶點等信息,并捕捉靶點與疾病之間關(guān)系的藥理學平臺,其涵蓋了449味中藥數(shù)據(jù),通過在TCMSP中輸入需要檢索單味中藥可以較全面地檢索到其化學組分及作用靶點等信息[7]。BATMAN-TCM (a Bioinformatics Analysis Tool for Molecular mechANism of Traditional Chinese Medicine, BATMAN-TCM)(http://bionet.ncpsb.org/batman-tcm)也是一個專門用于研究中藥作用靶點的在線生物信息學分析工具[8]。UniProt(Universal Protein, UniProt)(http://www.uniprot.org/)整合了多個數(shù)據(jù)庫的信息,是一個免費在線的較為豐富全面的蛋白數(shù)據(jù)庫。通過借助上述3個平臺,在TCMSP及BATMAN-TCM兩個數(shù)據(jù)庫中檢索蓮子心的化學組成及靶點蛋白信息。隨后將得到的靶點蛋白信息輸入UniProt數(shù)據(jù)庫,在庫中檢索靶點蛋白所對應的靶基因名稱,并通過Cytoscape3.6.1軟件構(gòu)建“藥物-靶點網(wǎng)絡”。

    1.2 構(gòu)建疾病-靶點網(wǎng)絡 治療靶標數(shù)據(jù)庫(Therapeutic Target Database, TTD)(http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd)、比較毒物遺傳數(shù)據(jù)庫(Comparative Toxicogenomics Database,CTD)(http://ctdbase.org/)及DRUGBANK數(shù)據(jù)庫(https://www.drugbank.ca/)是面向醫(yī)藥等研究領域,并提供疾病、治療靶點及相應藥物的綜合信息平臺。通過借助上述3個數(shù)據(jù)庫,檢索高血壓疾病目前已被證實有治療作用的靶點,并借助Cytoscape3.6.1軟件繪制“疾病-靶點網(wǎng)絡”。

    1.3 構(gòu)建藥物-靶點-疾病網(wǎng)絡及蛋白互作網(wǎng)絡 通過Cytoscape3.6.1將“藥物-靶點網(wǎng)絡”與“疾病-靶點網(wǎng)絡”進行合并,篩選出藥物作用靶點中與高血壓治療靶點重合的靶點,即關(guān)鍵靶點。String 數(shù)據(jù)庫(https://string-db.org/)是一個在線搜索已知蛋白質(zhì)直接或間接相互作用的數(shù)據(jù)庫,可用于構(gòu)建蛋白互作(protein protein interaction,PPI)網(wǎng)絡[9]。借助String 數(shù)據(jù)庫,輸入上述關(guān)鍵靶點,物種限定設置為人類,隨后進行PPI網(wǎng)絡構(gòu)建與分析。

    1.4 GO功能注釋及KEGG通路富集 注釋、可視化和集成發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)庫(The Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery, DAVID)(https://david.ncifcrf.gov/)能對輸入的基因列表進行分析,從而得到與之相關(guān)的基因本體(gene ontology,GO)功能注釋信息及基因組百科全書(kyoto encyclopedia of genes and genomes, KEGG)通路信息[10]。在上述數(shù)據(jù)庫中輸入關(guān)鍵靶點的基因信息,并對上述關(guān)鍵靶點基因進行GO功能注釋及KEGG通路富集。

    2 結(jié) 果

    2.1 蓮子心活性成分-靶點網(wǎng)絡構(gòu)建 經(jīng)TCMSP及BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫檢索蓮子心活性成分,其中TCMSP數(shù)據(jù)庫共檢索出31種活性成分,BATMAN-TCM檢索出19種活性成分,剔除掉兩數(shù)據(jù)庫重復及無作用靶點的25種活性成分,最后篩選得到25種有效活性成分,共588個作用靶點,圖1為構(gòu)建的藥物靶點網(wǎng)絡圖。表1中僅列出靶點數(shù)量排名前10位的活性成分。

    圖1 蓮子心活性成分-靶點網(wǎng)絡圖

    表1 蓮子心中靶點數(shù)量排前10位的活性成分

    2.2 高血壓-靶點網(wǎng)絡構(gòu)建 經(jīng)檢索,TTD中共檢索出與高血壓相關(guān)的靶點57個,CTD中共檢索出與高血壓相關(guān)的靶點205個,DRUGBANK數(shù)據(jù)庫中共檢索出與高血壓相關(guān)的靶點172個,將上述靶蛋白輸入UniProt數(shù)據(jù)庫并剔除重復的靶點,最后共得到212個與高血壓相關(guān)的治療靶點。通過Cytoscape3.6.1構(gòu)建高血壓-靶點網(wǎng)絡。詳見圖2。

    圖2 高血壓-靶點網(wǎng)絡圖

    2.3 高血壓-靶點-蓮子心網(wǎng)絡構(gòu)建 將蓮子心-靶點網(wǎng)絡與高血壓-靶點網(wǎng)絡進行合并,共得到59個關(guān)鍵靶點,并構(gòu)建高血壓-靶點-蓮子心網(wǎng)絡(見圖3)。59個關(guān)鍵靶點通過String數(shù)據(jù)庫構(gòu)建的PPI網(wǎng)絡見圖4。

    圖3 高血壓-靶點-蓮子心網(wǎng)絡圖

    圖4 關(guān)鍵靶點PPI網(wǎng)絡

    2.4 GO功能注釋及KEGG通路富集 在DAVID中對上述關(guān)鍵靶點進行GO功能注釋和KEGG通路富集,P值越小意味著相關(guān)度越高,根據(jù)P值進行排序。圖5為細胞定位、分子功能和生物學過程的GO功能注釋結(jié)果,圖6為KEGG通路富集結(jié)果,均依據(jù)P值大小,選擇P值最小即相關(guān)度最高的10位。圖7為作用于神經(jīng)遞質(zhì)通路關(guān)鍵靶點的細胞定位。

    圖5 GO功能注釋

    圖6 KEGG通路富集

    圖7 多種神經(jīng)遞質(zhì)通路中關(guān)鍵靶點的細胞定位

    3 討 論

    借助網(wǎng)絡藥理學方法,蓮子心中共篩選出25種活性成分及588個作用靶點,其中59個作用靶點與高血壓的治療靶點一致,即關(guān)鍵靶點。通過對上述59個關(guān)鍵靶點進行GO功能注釋及KEGG通路分析,按照P值進行排名,P值越小排名越靠前,篩選出排名前10位的GO功能注釋及KEGG通路。通過對細胞學組分(cellular components,CC)、分子生物學功能(molecular function,MF)和生物學過程(biological process,BP)進行功能富集分析,該59個關(guān)鍵靶點主要分布于質(zhì)膜、突觸前膜及突觸后膜等部位,具有調(diào)控電壓門控鉀、鈣通道活性及腎上腺素、乙酰膽堿、5-羥色胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)受體活性的作用。提示蓮子心治療高血壓的機制可能涉及膜電位的去極化、血管平滑肌張力的調(diào)節(jié)、心肌舒張功能及心率的調(diào)節(jié)、多種神經(jīng)遞質(zhì)的信號轉(zhuǎn)導等生物學過程。通過對KEGG信號通路進行

    富集分析,蓮子心治療高血壓的機制可能涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)通路、鈣信號通路、cGMP-PKG通路等。

    高血壓的治療目的在于控制血壓及保護靶器官,血壓的持續(xù)升高往往涉及一個或多個生理調(diào)控系統(tǒng)失調(diào)。這些影響血壓的調(diào)控系統(tǒng)涉及共同的最終通路,包括中樞及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、血管的收縮、腎臟排鈉的調(diào)節(jié)等,此外炎癥與免疫也參與了血壓的調(diào)控過程[11-12]。鈣離子及內(nèi)皮細胞的參與在上述過程中起了重要作用,其中,鈣離子不僅可以通過調(diào)控血管平滑肌的張力參與血壓的調(diào)節(jié),還可以通過改善心肌舒張功能從而起到保護心肌的作用;NO作為一種血管活性物質(zhì)主要由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生,NO通過激活cGMP-PKG信號通路可使血管平滑肌舒張。而在早期關(guān)于蓮子心降壓或改善高血壓靶器官損害的基礎研究中,認為其治療高血壓的機制可能是通過阻斷α腎上腺素受體及鈣拮抗[13]、清除氧自由基及抗氧化[14]、影響心肌肌漿

    網(wǎng)鈣泵活力[15],從而起到調(diào)控血壓和保護靶器官等作用,近年研究發(fā)現(xiàn),蓮子心對血管內(nèi)皮也有保護作用[16]。這與通過網(wǎng)絡藥理學預測得到的關(guān)于蓮子心治療高血壓的可能機制是一致的。

    中醫(yī)學將高血壓分為5個證型,其中肝陽上亢最為多見[17],病人表現(xiàn)為頭暈、頭痛、面紅、脾氣急躁、易怒、舌紅苔黃、脈弦細,即大多數(shù)高血壓病人伴有急躁、易怒等情志的改變。將多巴胺、5-羥色胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)通路上的關(guān)鍵靶點進行細胞定位分析,發(fā)現(xiàn)主要是位于鈣離子通道上的各種受體亞基以及位于突觸后膜的5-羥色胺及多巴胺受體。5-羥色胺[18]和多巴胺[19]作為神經(jīng)系統(tǒng)重要神經(jīng)遞質(zhì),它們均參與了情緒調(diào)控的生物過程。突觸前膜內(nèi)囊泡遞質(zhì)的釋放呈鈣離子依賴的量子式釋放,位于突觸前膜的鈣離子通道活性的改變可以影響5-羥色胺及多巴胺等遞質(zhì)的釋放并進而調(diào)控情緒,而位于突觸后膜的5-羥色胺及多巴胺受體活性的改變也可以影響情緒[20]。結(jié)合網(wǎng)絡藥理學分析結(jié)果,蓮子心或許可以通過調(diào)控遞質(zhì)釋放及突觸后膜受體活性而改善高血壓病人急躁、易怒等情緒癥狀。這為后續(xù)探討蓮子心治療高血壓的同時是否能改善高血壓病人伴有的情緒癥狀提供了思考方向。

    猜你喜歡
    蓮子心藥理學靶點
    基于藥理學分析的護理創(chuàng)新實踐探索
    維生素D受體或是糖尿病治療的新靶點
    中老年保健(2021年3期)2021-12-03 02:32:25
    腫瘤免疫治療發(fā)現(xiàn)新潛在靶點
    蓮子脾之果
    保健與生活(2019年3期)2019-08-01 06:33:08
    藝術(shù)藥理學
    特別健康(2018年4期)2018-07-03 00:38:26
    藥理學原則在抗微生物藥給藥方案設計中的應用
    蓮子心能吃嗎
    飲食保健(2016年11期)2016-06-23 03:04:50
    苦寒中藥蓮子心
    心力衰竭的分子重構(gòu)機制及其潛在的治療靶點
    煩躁失眠多喝蓮心茶
    保健與生活(2014年5期)2014-04-29 12:23:03
    嘟嘟电影网在线观看| 三级国产精品欧美在线观看| 熟妇人妻不卡中文字幕| 综合色丁香网| 最新中文字幕久久久久| 久久亚洲国产成人精品v| 性色av一级| 熟女人妻精品中文字幕| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国内精品宾馆在线| 简卡轻食公司| 老司机亚洲免费影院| 97在线视频观看| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 久久久久久久久久久久大奶| 日韩av不卡免费在线播放| 午夜日本视频在线| 亚洲欧美精品专区久久| 亚洲成色77777| 麻豆成人av视频| av有码第一页| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 这个男人来自地球电影免费观看 | 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 亚洲精品久久久久久婷婷小说| a级毛片在线看网站| 亚洲真实伦在线观看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 亚洲无线观看免费| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 十八禁网站网址无遮挡 | 精品少妇久久久久久888优播| 久久青草综合色| 美女福利国产在线| 日韩大片免费观看网站| 国产精品无大码| 日本wwww免费看| av在线观看视频网站免费| 91久久精品电影网| 亚洲一区二区三区欧美精品| 日本与韩国留学比较| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲精品aⅴ在线观看| 国产伦在线观看视频一区| 免费看av在线观看网站| 乱系列少妇在线播放| 51国产日韩欧美| 国产成人aa在线观看| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 一级二级三级毛片免费看| 精品久久久久久久久亚洲| 黑丝袜美女国产一区| 国产精品国产av在线观看| 99久久人妻综合| 久久精品国产亚洲网站| 老司机亚洲免费影院| av国产精品久久久久影院| 日韩强制内射视频| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产精品久久久久成人av| 精品久久国产蜜桃| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 成人亚洲精品一区在线观看| 国产av一区二区精品久久| 极品少妇高潮喷水抽搐| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 插阴视频在线观看视频| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲精品色激情综合| 五月伊人婷婷丁香| 久久久久久久久久久久大奶| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 亚洲在久久综合| 97在线人人人人妻| 亚洲国产精品国产精品| 午夜影院在线不卡| 成年女人在线观看亚洲视频| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 亚洲av日韩在线播放| 久久狼人影院| 免费人成在线观看视频色| 亚洲国产精品999| 免费观看av网站的网址| 2022亚洲国产成人精品| 精品一区二区免费观看| 日本与韩国留学比较| 最新中文字幕久久久久| 丰满乱子伦码专区| 美女内射精品一级片tv| 下体分泌物呈黄色| 亚洲图色成人| 国产午夜精品一二区理论片| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲人成网站在线播| 性色av一级| 99久久人妻综合| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 精华霜和精华液先用哪个| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 我的老师免费观看完整版| 成人免费观看视频高清| 欧美人与善性xxx| 色5月婷婷丁香| 欧美xxⅹ黑人| 91aial.com中文字幕在线观看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 久久久久人妻精品一区果冻| 精品少妇内射三级| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲精品日本国产第一区| 在线观看www视频免费| 中文在线观看免费www的网站| 欧美日韩亚洲高清精品| 欧美成人精品欧美一级黄| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲精品一二三| 亚洲成人av在线免费| 永久免费av网站大全| freevideosex欧美| 夫妻性生交免费视频一级片| 日本黄色日本黄色录像| 三级国产精品欧美在线观看| 欧美精品一区二区免费开放| 大码成人一级视频| 亚洲av成人精品一二三区| 哪个播放器可以免费观看大片| 日本与韩国留学比较| 午夜av观看不卡| 最黄视频免费看| 一区二区av电影网| 草草在线视频免费看| 亚洲欧洲国产日韩| 欧美日韩精品成人综合77777| 免费人妻精品一区二区三区视频| 99久久精品热视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 成人黄色视频免费在线看| 一区二区三区精品91| 午夜日本视频在线| 亚洲精品亚洲一区二区| 亚洲精品aⅴ在线观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 人妻夜夜爽99麻豆av| 久久99一区二区三区| 欧美三级亚洲精品| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲电影在线观看av| 国产熟女欧美一区二区| 内射极品少妇av片p| 久久久久久久国产电影| 亚洲四区av| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 在线观看美女被高潮喷水网站| 偷拍熟女少妇极品色| 日本av手机在线免费观看| av卡一久久| 黄色视频在线播放观看不卡| 亚洲成人一二三区av| 成年av动漫网址| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 亚洲一区二区三区欧美精品| 日韩大片免费观看网站| 免费观看性生交大片5| 久久久久久久精品精品| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 精品一区二区三卡| 国产一区二区三区综合在线观看 | 色视频在线一区二区三区| av一本久久久久| av天堂久久9| 成人漫画全彩无遮挡| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产成人精品一,二区| av在线观看视频网站免费| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 少妇人妻久久综合中文| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 人妻一区二区av| 黄色日韩在线| 国产精品成人在线| av免费在线看不卡| 在线观看美女被高潮喷水网站| 久久久久精品性色| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 国产男女内射视频| 亚洲国产最新在线播放| 丝袜在线中文字幕| 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲欧美日韩东京热| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产熟女午夜一区二区三区 | 日韩强制内射视频| 精品人妻熟女av久视频| 免费黄频网站在线观看国产| 精品一品国产午夜福利视频| 伦精品一区二区三区| 18+在线观看网站| 国产av码专区亚洲av| 精品国产一区二区久久| 黄色怎么调成土黄色| 99热6这里只有精品| 男人添女人高潮全过程视频| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 97超碰精品成人国产| 大香蕉久久网| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 亚洲欧美精品自产自拍| 伊人亚洲综合成人网| 国产黄频视频在线观看| 国产精品免费大片| 男男h啪啪无遮挡| 一区二区三区免费毛片| 亚洲综合精品二区| 下体分泌物呈黄色| 秋霞在线观看毛片| 中文字幕亚洲精品专区| 国产色爽女视频免费观看| 国产免费又黄又爽又色| 人妻一区二区av| 色94色欧美一区二区| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 最新中文字幕久久久久| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 91久久精品国产一区二区三区| 国产美女午夜福利| 免费黄网站久久成人精品| 久久av网站| 我的老师免费观看完整版| 男的添女的下面高潮视频| 22中文网久久字幕| 少妇丰满av| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲国产色片| 免费黄频网站在线观看国产| 黑丝袜美女国产一区| 搡女人真爽免费视频火全软件| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 综合色丁香网| 99热6这里只有精品| 日韩成人伦理影院| 午夜日本视频在线| 亚洲精品国产成人久久av| a 毛片基地| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 夜夜爽夜夜爽视频| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 日本与韩国留学比较| 男女国产视频网站| 国产片特级美女逼逼视频| tube8黄色片| 国产有黄有色有爽视频| 边亲边吃奶的免费视频| 五月伊人婷婷丁香| 日韩av免费高清视频| 午夜福利视频精品| 国产老妇伦熟女老妇高清| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 成人免费观看视频高清| 国内揄拍国产精品人妻在线| 久久6这里有精品| 乱人伦中国视频| 色网站视频免费| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 97超视频在线观看视频| 最近2019中文字幕mv第一页| 午夜免费观看性视频| 男女啪啪激烈高潮av片| 最近最新中文字幕免费大全7| 在线观看免费高清a一片| 国产爽快片一区二区三区| 成年人免费黄色播放视频 | 国国产精品蜜臀av免费| 男人爽女人下面视频在线观看| 国产乱人偷精品视频| 久久精品国产亚洲av涩爱| 在线天堂最新版资源| 少妇被粗大猛烈的视频| 久久午夜福利片| 亚洲第一av免费看| 日韩av在线免费看完整版不卡| 在线观看国产h片| 国产爽快片一区二区三区| 免费观看a级毛片全部| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 精品久久久久久久久亚洲| 亚洲内射少妇av| 国产免费一区二区三区四区乱码| 丰满饥渴人妻一区二区三| 亚洲丝袜综合中文字幕| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 婷婷色综合大香蕉| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 五月天丁香电影| 日本91视频免费播放| 久久国产精品大桥未久av | 国产精品一区www在线观看| 日韩在线高清观看一区二区三区| 一级,二级,三级黄色视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 偷拍熟女少妇极品色| 国产精品一区www在线观看| 又爽又黄a免费视频| 看免费成人av毛片| 日日啪夜夜撸| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 久久韩国三级中文字幕| 超碰97精品在线观看| av视频免费观看在线观看| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲怡红院男人天堂| 免费观看无遮挡的男女| 国产视频内射| 久久久久久久久久成人| 99久久精品热视频| 99九九在线精品视频 | 极品人妻少妇av视频| 性色avwww在线观看| av线在线观看网站| 岛国毛片在线播放| av播播在线观看一区| 一级二级三级毛片免费看| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 日本色播在线视频| 亚洲成人手机| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产黄片美女视频| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 成人无遮挡网站| 99热这里只有精品一区| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 亚洲自偷自拍三级| 麻豆乱淫一区二区| 亚洲中文av在线| 丰满人妻一区二区三区视频av| 最后的刺客免费高清国语| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 五月玫瑰六月丁香| 欧美xxxx性猛交bbbb| 久久久久久久久久成人| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产成人freesex在线| 一区二区av电影网| 插阴视频在线观看视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 成人免费观看视频高清| 亚洲国产av新网站| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产在线一区二区三区精| 全区人妻精品视频| 久久影院123| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产精品女同一区二区软件| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 婷婷色麻豆天堂久久| 精品卡一卡二卡四卡免费| 在线观看人妻少妇| 成人毛片a级毛片在线播放| 中国国产av一级| 国产乱人偷精品视频| 大话2 男鬼变身卡| 久久久精品94久久精品| 国产69精品久久久久777片| 黄色日韩在线| 国产精品欧美亚洲77777| 成年av动漫网址| 国产精品一区二区性色av| 国产综合精华液| 人妻 亚洲 视频| 日韩中字成人| 99久久综合免费| 伊人久久国产一区二区| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 爱豆传媒免费全集在线观看| 久久人人爽人人片av| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 一级毛片久久久久久久久女| 观看免费一级毛片| 深夜a级毛片| 日本欧美国产在线视频| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 欧美3d第一页| 岛国毛片在线播放| 桃花免费在线播放| 亚洲精品日本国产第一区| 中文字幕制服av| 黄色一级大片看看| 男人舔奶头视频| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲,一卡二卡三卡| tube8黄色片| 日韩人妻高清精品专区| 久久ye,这里只有精品| 丰满饥渴人妻一区二区三| 一个人看视频在线观看www免费| 免费观看a级毛片全部| 男男h啪啪无遮挡| 精品亚洲成a人片在线观看| 大话2 男鬼变身卡| 免费av中文字幕在线| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产成人精品福利久久| www.色视频.com| 在现免费观看毛片| 午夜免费男女啪啪视频观看| 久久99蜜桃精品久久| 最近中文字幕高清免费大全6| 高清毛片免费看| 人体艺术视频欧美日本| 大片电影免费在线观看免费| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 久久久久久久久久久久大奶| 久久 成人 亚洲| 九九爱精品视频在线观看| 国产精品久久久久久久电影| 大片电影免费在线观看免费| 久久人人爽人人片av| 黄色配什么色好看| 亚洲内射少妇av| 国产精品久久久久久久久免| 国产有黄有色有爽视频| 天美传媒精品一区二区| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 日韩视频在线欧美| 午夜日本视频在线| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 极品教师在线视频| 国产av码专区亚洲av| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产爽快片一区二区三区| av在线观看视频网站免费| 亚洲国产色片| 插逼视频在线观看| 中文字幕av电影在线播放| 国产又色又爽无遮挡免| av又黄又爽大尺度在线免费看| 中文字幕亚洲精品专区| 国产精品一区二区性色av| 嫩草影院新地址| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产男女超爽视频在线观看| 国产精品人妻久久久影院| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 看十八女毛片水多多多| 欧美另类一区| 九九爱精品视频在线观看| 亚洲美女黄色视频免费看| 精品人妻熟女av久视频| 人体艺术视频欧美日本| 日本av手机在线免费观看| 精品一品国产午夜福利视频| 一级毛片 在线播放| 性色av一级| 国产成人精品久久久久久| 久久综合国产亚洲精品| 观看免费一级毛片| 成人黄色视频免费在线看| 精品久久久精品久久久| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 欧美精品国产亚洲| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 国产亚洲5aaaaa淫片| 免费黄色在线免费观看| 日本黄大片高清| 人妻人人澡人人爽人人| 久久久国产精品麻豆| 高清不卡的av网站| 久久av网站| 高清av免费在线| 99久久人妻综合| 黄片无遮挡物在线观看| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲精品久久午夜乱码| 久久毛片免费看一区二区三区| 亚洲国产欧美在线一区| 新久久久久国产一级毛片| 久久久久久伊人网av| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 精品久久久久久久久亚洲| 超碰97精品在线观看| 日本av免费视频播放| 三级国产精品片| 国产黄频视频在线观看| 一级黄片播放器| 国产永久视频网站| 精品国产国语对白av| 伦精品一区二区三区| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 日韩一区二区三区影片| 边亲边吃奶的免费视频| 免费观看的影片在线观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 色视频在线一区二区三区| 欧美+日韩+精品| 一级二级三级毛片免费看| 国产成人午夜福利电影在线观看| 日韩三级伦理在线观看| 国产爽快片一区二区三区| 2022亚洲国产成人精品| 男人和女人高潮做爰伦理| 女性生殖器流出的白浆| 18禁在线播放成人免费| 成年女人在线观看亚洲视频| 国产成人免费观看mmmm| 久久久久久久大尺度免费视频| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产精品熟女久久久久浪| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 精品久久久久久久久av| 少妇人妻精品综合一区二区| 99视频精品全部免费 在线| 精品久久久久久久久av| 另类精品久久| 一区二区三区精品91| 麻豆精品久久久久久蜜桃| av播播在线观看一区| 亚洲av综合色区一区| 国产极品天堂在线| 国产片特级美女逼逼视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产高清有码在线观看视频| 久久毛片免费看一区二区三区| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 这个男人来自地球电影免费观看 | 九草在线视频观看| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 精品久久久精品久久久| 亚洲中文av在线| 少妇裸体淫交视频免费看高清| a级一级毛片免费在线观看| 一边亲一边摸免费视频| 黄色欧美视频在线观看| 久久久国产一区二区| 成年女人在线观看亚洲视频| 啦啦啦在线观看免费高清www| 免费人成在线观看视频色| 午夜久久久在线观看| 一级毛片aaaaaa免费看小| 七月丁香在线播放| 内地一区二区视频在线| av免费观看日本| 欧美3d第一页| 黄片无遮挡物在线观看| 婷婷色av中文字幕| 视频区图区小说| 97在线人人人人妻| 各种免费的搞黄视频| 黄色欧美视频在线观看| 国产精品免费大片| 国产又色又爽无遮挡免| 国产综合精华液| 岛国毛片在线播放| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| videossex国产| 性高湖久久久久久久久免费观看| 高清不卡的av网站| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲四区av| av网站免费在线观看视频| 美女福利国产在线| 国产精品不卡视频一区二区| 国产精品女同一区二区软件| 国产探花极品一区二区| 亚洲情色 制服丝袜| 不卡视频在线观看欧美| 久久国产亚洲av麻豆专区| 久久久久久久久久久免费av| 亚洲成人手机| av天堂中文字幕网| 午夜福利影视在线免费观看| 日本免费在线观看一区| 亚洲综合精品二区| 在线天堂最新版资源| 午夜福利影视在线免费观看| 人体艺术视频欧美日本| 一本大道久久a久久精品| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产精品一二三区在线看| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲av在线观看美女高潮| 丰满人妻一区二区三区视频av| 免费少妇av软件| 一级毛片电影观看| 亚洲性久久影院| 免费观看无遮挡的男女| 色网站视频免费| 日本欧美国产在线视频| 两个人的视频大全免费| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 一区二区三区精品91| 香蕉精品网在线| 亚洲国产av新网站| 又黄又爽又刺激的免费视频.| xxx大片免费视频| 赤兔流量卡办理| 一级毛片电影观看| 国产成人一区二区在线| 六月丁香七月|