局部枸櫞酸鈉抗凝在ICU高危出血患者血液凈化中的應(yīng)用效果

劉娜娜 闞建英

ICU內(nèi)多為膿毒癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征、多臟器功能障礙綜合征（MODS）、急性成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）、急性重癥胰腺炎、急性腎損傷等患者，血液凈化治療是ICU危重患者重要的治療手段之一，在臨床中廣泛應(yīng)用[1]。這些重癥患者由于凝血物質(zhì)的消耗多伴有出血傾向，所以在血液凈化治療中盡量使用對(duì)凝血功能影響較小的抗凝劑[2，3]。局部枸櫞酸鈉抗凝法（RCA）安全有效，對(duì)全身凝血系統(tǒng)影響較小，因此適用于ICU有出血或有出血傾向的高?；颊?。我們通過觀察枸櫞酸鈉、阿加曲班及局部肝素體外抗凝在血液凈化抗凝治療中對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)的影響，探討不同抗凝方法治療的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象隨機(jī)選取我院重癥醫(yī)學(xué)科2018年1～10月行連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過模式（CVVH）治療高危出血的重癥患者共120例，除外嚴(yán)重的低氧血癥及嚴(yán)重的肝功能損害者，將其隨機(jī)分為枸櫞酸鈉A組（45例）、阿加曲班B組（43例）及局部肝素體外抗凝C組（32例）。其中，男66例，女54例，患者年齡42～70歲，平均（59.2±8.7）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合我國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克指南（2014年）診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]的膿毒性休克和膿毒癥患者；②需要血液凈化治療的腎功能不全患者（包括急性和慢性）；③符合以下兩點(diǎn)中的一點(diǎn)：患者近期有活動(dòng)性出血，包括腦出血、消化道出血和產(chǎn)后出血等；患者近期圍手術(shù)。所有患者簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法三組血液凈化機(jī)均為Aquarius3.5 CRRT機(jī)（美國Baxter），治療的模式為CVVH，置換液為血液濾過置換基礎(chǔ)液4 000ml/袋（成都青山利康藥業(yè)有限公司），濾器為multi-flow100（濾器膜面積為1.6m2）。治療方法是前稀釋法，血流速度180ml/min，置換液的速度為 2 000～3 000ml/h，置換液的速度根據(jù)患者的病情隨時(shí)調(diào)整，持續(xù)治療8～12h。

1.2.1 枸櫞酸鈉A組 4%枸櫞酸鈉（四川南格爾生物科技有限公司，批號(hào)：13145），初始速度為200ml/h，在濾器前端輸入。10%葡萄糖酸鈣（四川美大康華藥業(yè)有限公司，批號(hào)：1804021），輸入速度 10～25ml/h，在濾器后輸入，每2～4h復(fù)查動(dòng)脈血?dú)夥治黾盀V器后的血清離子鈣水平。枸櫞酸鈉、葡萄糖酸鈣劑量和速度的調(diào)整依據(jù)患者血?dú)夥治鼋Y(jié)果及血清離子鈣濃度。濾器前血清離子鈣每下降0.1mmol/L，患者補(bǔ)鈣速度增加0.5mmol/h。血清離子鈣的濃度控制在0.8～1.2mmol/L，濾器后離子鈣的濃度控制在0.2～0.4mmol/L。

1.2.2 阿加曲班B組 阿加曲班（日本田邊三菱制藥株式會(huì)社，10mg/2ml，批號(hào)：150126）10mg+生理鹽水 40ml稀釋后按 40～100μg·kg-1·h-1的劑量在動(dòng)脈端首劑推入[5]，以 0.2～1.0μg·kg-1·min-1的速度持續(xù)泵入，在治療結(jié)束前30min停止泵入阿加曲班。每2～4h監(jiān)測(cè)患者的血凝試驗(yàn)，監(jiān)測(cè)患者APTT范圍在50～100s，并根據(jù)APTT結(jié)果調(diào)整阿加曲班泵入速度。

1.2.3 局部肝素抗凝C組 肝素鈉從動(dòng)脈端輸入，首劑肝素鈉 0.5～1mg/kg，以肝素鈉 0.05～0.1mg·kg-1·h-1速度持續(xù)泵入，同時(shí)靜脈端給予輸注硫酸魚精蛋白（1mg硫酸魚精蛋白對(duì)抗100U肝素）。每2～4h復(fù)查患者的血凝試驗(yàn)，監(jiān)測(cè)患者APTT的范圍在50～100s，并根據(jù)APTT結(jié)果調(diào)整肝素鈉及硫酸魚精蛋白輸入速度。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 患者一般資料及三組患者急性生理及慢性健康（APACHE Ⅱ）評(píng)分。

1.3.2 體外循環(huán)凝血情況的監(jiān)測(cè) 通過觀察濾器纖維凝血及靜脈壺的凝血變化來監(jiān)測(cè)患者的凝血情況。根據(jù)濾器纖維凝血情況分為4級(jí)[6]：0級(jí)為無凝血或數(shù)條纖維凝血在濾器及管路中；Ⅰ級(jí)為成束纖維凝血在濾器及管路中；Ⅱ級(jí)為半數(shù)以上的纖維發(fā)生凝血；Ⅲ級(jí)為凝血嚴(yán)重需更換濾器。靜脈壺凝血嚴(yán)重程度分為3種，包括無凝血、少許凝血和明顯凝血。凝血情況嚴(yán)重程度的判定：濾器以0級(jí)和Ⅰ級(jí)總和的百分比判定，靜脈壺以無凝血和少許凝血總和的百分比判定。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo) ①動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)三組患者血液凈化前、凈化后的凝血功能，包括活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）及纖維蛋白原（FIB）。②動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)三組患者治療前、治療后的血pH值、血清Ca2+、血清HCO3-、血清Na+及血清Cr等生化指標(biāo)的變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料用±s表示，組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料和APACHE Ⅱ評(píng)分比較三組一般資料、APACHE Ⅱ評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），APACHE Ⅱ評(píng)分集中在 25 分以上，見表1。

2.2 患者濾器及靜脈壺凝血情況比較三組患者治療過程中濾器和靜脈壺凝血發(fā)生率、嚴(yán)重程度及分級(jí)，見表2。C組濾器和靜脈壺凝血情況嚴(yán)重程度及發(fā)生率高于A和B組（P＜0.05）。A和B組濾器和靜脈壺凝血嚴(yán)重程度及發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 三組患者一般資料、APACHE Ⅱ評(píng)分的比較[n（%）]

表2 三組患者濾器及靜脈壺凝血情況比較[n（%）]

2.3 患者血凝指標(biāo)比較三組患者治療前APTT、PT、TT、FIB 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前相比，各組患者治療后APTT、PT、TT明顯升高，而FIB明顯降低（P＜0.05）；B組較A 和 C組治療后APTT、PT及TT升高更明顯，F(xiàn)IB降低更明顯（P＜0.05），見表3。

2.4 患者治療前后生化指標(biāo)比較三組患者血液凈化治療后代謝性酸中毒較前糾正，HCO3-較治療前升高，而血Cr較前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血pH值、血清Ca2+水平及血清Na+水平治療前后基本無變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A組較B組和C組血清Cr水平降低更明顯（P＜0.05），見表4。

表3 三組患者治療前后血凝指標(biāo)比較（±s）

表3 三組患者治療前后血凝指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與A組及C組治療后比較，#P＜0.05

組別 APTT（s）PT（s）TT（s）FIB（g/L）A 組（n=45）治療前 24.76±1.52 9.95±0.65 14.99±0.49 4.42±0.24治療后 27.82±1.36*12.48±0.75* 17.43±0.51* 3.41±0.17*B 組（n=43）治療前 23.98±1.63 10.13±0.70 15.07±0.46 4.35±0.20治療后 31.57±1.28*#13.47±0.63*#19.52±0.37*#2.68±0.18*#C 組（n=32）治療前 24.48±1.24 10.41±0.83 15.07±0.46 4.27±0.16治療后 28.12±1.47*12.37±0.74* 17.82±0.47* 3.24±0.15*

表4 三組患者治療前后生化指標(biāo)比較（±s）

表4 三組患者治療前后生化指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與B組及C組治療后比較，#P＜0.05

組別 pH Ca2+（mmol/L）HCO3-（mmol/L）Na+（mmol/L）Cr（mmol/L）A 組（n=45）治療前 7.30±0.01 2.15±0.16 20.22±2.21 136.13±1.55 809.65±214.51治療后 7.45±0.01 2.13±0.55 27.45±2.08* 143.21±2.25 213.35±36.67*#B組（n=43）治療前 7.32±0.05 2.05±0.12 21.24±1.21 136.10±1.52 859.25±178.41治療后 7.35±0.01 2.23±0.51 23.45±2.03* 138.55±1.25 223.35±46.85*C組（n=32）治療前 7.31±0.03 2.18±0.08 19.88±2.45 137.08±0.45 999.15±196.18治療后 7.36±0.02 2.30±0.11 24.15±2.42* 137.77±1.65 235.59±46.21*

3 討論

ICU危重癥患者病情變化快，極易導(dǎo)致患者M(jìn)ODS多器官功能障礙，這些患者常伴有血小板減少及功能障礙和凝血因子缺乏[7]。在急性腎損傷、多器官功能障礙及重癥胰腺炎等疾病的治療中血液凈化已成為搶救ICU危重癥患者的重要手段之一。在血液凈化的治療中選擇及運(yùn)用安全有效的抗凝劑，是血液凈化臨床研究的重點(diǎn)。目前應(yīng)用于血液凈化CVVH的抗凝劑有肝素（普通肝素、低分子肝素）、阿加曲班、枸櫞酸鈉[8]。以往肝素可抑制凝血途徑的多個(gè)位點(diǎn)，故其抗凝治療過程中有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)[9]，普通肝素和低分子肝素抗凝治療皆可引起HIT。而局部肝素體外抗凝原理在于利用肝素和魚精蛋白體外中和而達(dá)到體外抗凝的效果。魚精蛋白呈弱堿性為小分子蛋白，富含精氨酸，可與含酸性基團(tuán)肝素結(jié)合，使得其抗凝活性失效。另外，硫酸魚精蛋白比肝素鈉的半衰期短，存在反跳的風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于存在出血傾向的ICU重癥患者危害更大[10]。阿加曲班通過可逆性與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用，是一種高選擇性直接凝血酶抑制劑。阿加曲班抑制凝血酶活性不依賴于抗凝血酶Ⅲ及肝素輔助因子Ⅱ的參與，其抑制與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶和滅活游離的凝血酶，從而有效地實(shí)現(xiàn)血液凈化中的抗凝[11]。阿加曲班的半衰期為39～51min[12]，且可通過APTT檢測(cè)調(diào)整阿加曲班的抗凝作用[10]。其與肝素抗體間不易發(fā)生相互作用，從而避免了血小板計(jì)數(shù)減少[13]，特別適用于血小板計(jì)數(shù)減少的患者，可以作為替代肝素運(yùn)用于血液凈化的抗凝過程。局部枸櫞酸鈉抗凝技術(shù)是在患者的血液凈化動(dòng)脈端輸入枸櫞酸鈉螯合患者濾器及外周管路血液中的游離Ca2+，使得血液離子鈣濃度降低，從而影響內(nèi)源性和外源性凝血途徑，發(fā)揮枸櫞酸鈉的抗凝作用[14，15]。在患者的血靜脈端同時(shí)輸注等量的Ca2+來維持患者體內(nèi)的游離Ca2+水平使得患者體內(nèi)的凝血功能得以恢復(fù)正常[16，17]。ICU多為有高危出血傾向和活動(dòng)性出血的重癥患者，枸櫞酸鈉和阿加曲班在血液凈化抗凝治療中能減少對(duì)血小板的消耗、降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)并延長濾器使用壽命[18]。

本研究收集120例均為ICU高危出血傾向的危重患者，分為枸櫞酸鈉組、阿加曲班組和局部肝素抗凝組，三組患者一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，APACHE Ⅱ評(píng)分主要集中在25分以上。三組治療前、治療后血pH值、血清Ca2+水平及血清Na+差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且血pH值均在正常范圍內(nèi)，患者的血清Cr較前下降，上述指標(biāo)提示三種抗凝方式糾正患者酸堿平衡失調(diào)，穩(wěn)定了內(nèi)環(huán)境，糾正了電解質(zhì)紊亂。枸櫞酸鈉抗凝組的血鈣略低于其他兩組，原因可能為枸櫞酸鈉與離子鈣螯合成枸櫞酸鈣，使濾器后的離子鈣水平明顯降低，進(jìn)而影響內(nèi)源性和外源性凝血途徑來發(fā)揮其抗凝作用，血液回到體內(nèi)之前在靜脈端補(bǔ)充足夠的葡萄糖酸鈣，使體內(nèi)血鈣水平恢復(fù)正常，從而恢復(fù)患者的凝血功能[19，20]。在濾器和靜脈壺凝血嚴(yán)重程度和發(fā)生率方面，與阿加曲班組和局部肝素抗凝組比較，局部枸櫞酸鈉體外抗凝效果優(yōu)于前兩者，患者原有出血加重情況及新發(fā)生出血的發(fā)生率較小，濾器和靜脈壺凝血嚴(yán)重程度和發(fā)生率明顯降低，并且對(duì)患者的凝血功能影響較小。局部枸櫞酸鈉體外抗凝是血液凈化中安全及有效的體外抗凝技術(shù)，特別適合ICU伴出血傾向或活動(dòng)出血的危重患者。此外，由于局部枸櫞酸鈉體外抗凝中濾器和靜脈壺凝血發(fā)生率和程度均降低，延長了濾器的使用壽命，降低了患者血液凈化的醫(yī)療費(fèi)用，節(jié)約了醫(yī)療資源[21]。本研究結(jié)果顯示，局部枸櫞酸體外抗凝法在血液凈化中的治療效果優(yōu)于阿加曲班及局部肝素抗凝。

ICU患者多存在多器官功能障礙，病情變化快，可以根據(jù)患者的病情程度選擇適合的血液凈化抗凝方式，從而最大限度降低治療過程中的不良事件發(fā)生率。枸櫞酸鈉在ICU危重癥患者血液凈化治療中對(duì)凝血功能的影響較小，應(yīng)用安全有效，特別適合于高危出血及有出血傾向的ICU危重癥患者。本研究證實(shí)枸櫞酸鈉抗凝技術(shù)在血液凈化抗凝治療過程中對(duì)血小板無影響，不發(fā)生HIT，對(duì)患者凝血功能影響小，其出血傾向較阿加曲班及局部肝素抗凝明顯降低，在血液凈化抗凝治療中呈現(xiàn)良好的效果，是ICU高危出血患者理想的體外抗凝方法。