調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替吉奧化療治療鉑類(lèi)耐藥復(fù)發(fā)直腸癌的療效研究

何苗 程宏文 江濤 陳川 陳梅 駱明蓮

直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，外科手術(shù)是其首選治療方案，局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是其治療失敗原因。藥物治療上，多采用FOLFOX 作為該病的一線化療方案。復(fù)發(fā)的直腸癌往往對(duì)鉑類(lèi)耐藥，臨床治療難度較大。本研究主要觀察調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替吉奧化療對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)直腸癌患者的近期療效及不良反應(yīng)，給患者提供更佳治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取本院2017 年6 月—2018 年6 月收治的直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者40 例作為研究對(duì)象，年齡35～72 歲，平均年齡（51.0±0.5）歲，其中男25 例，女15 例，病情均經(jīng)過(guò)病理學(xué)、CT 等檢查明確，通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)研究及患者知情同意。將患者隨機(jī)分為治療組20 例及對(duì)照組20 例，兩組患者既往曾給予手術(shù)聯(lián)合多療程FOLFOX 方案化療，行基因檢測(cè)提示對(duì)鉑類(lèi)呈耐藥性，對(duì)照組給予單純替吉奧化療，治療組給予替吉奧聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療，比較兩組近期療效及不良反應(yīng)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）經(jīng)手術(shù)及多療程FOLFOX 方案化療后，出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（2）經(jīng)體檢、彩超、MRI、CT 等檢查未發(fā)生肝、肺、腦、骨等部位轉(zhuǎn)移；（3）KPS 體力狀況評(píng)分＞70 分；（4）無(wú)再次手術(shù)指征或拒絕行手術(shù)；（5）無(wú)腸梗阻；（6）患者本人及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）預(yù)計(jì)生存期不到6 月，KPS 評(píng)分＜60 分；（2）治療前血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肺功能明顯異常，有III 度以上腹瀉患者；（3）有嚴(yán)重的臟器疾病患者；（4）有肝、肺、腦、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者；（5）既往接受過(guò)盆腔放療史和/或替吉奧化療；（6）對(duì)氟尿嘧啶類(lèi)藥物過(guò)敏或代謝障礙者；（7）治療依從性差的患者。

1.4 放療方法

治療組患者取仰臥位，熱塑網(wǎng)狀體模固定，盆腔增強(qiáng)CT 掃描定位。定位前憋尿，CT 影像傳送至適形調(diào)強(qiáng)治療計(jì)劃系統(tǒng)。通過(guò)劑量體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）進(jìn)行治療計(jì)劃的優(yōu)化。正常組織受照劑量控制在安全范圍。勾畫(huà)靶區(qū)。CTV為GTV 外擴(kuò)1 cm，包括直腸系膜區(qū)、骶前區(qū)及髂內(nèi)血管區(qū)，PTV在CTV 基礎(chǔ)上外擴(kuò)0.5 cm，上界在腰5 下緣，下界包括腫瘤及其周?chē)?.5 cm 邊緣及髂內(nèi)和部分髂外淋巴引流區(qū)[1]。通過(guò)劑量體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）進(jìn)行治療計(jì)劃優(yōu)化，95%的等劑量曲線包繞PTV，50%膀胱照射劑量小于50 Gy，50%小腸照射劑量小于20 Gy，照射50 Gy 的股骨頭體積小于5%。采用調(diào)強(qiáng)照射技術(shù)，95%PTV 接受50 Gy/25 f 照射后，GTV 加量至66 Gy，常規(guī)分割，2 Gy/f，5 f/W[2]。均采用6MV-X 線直線加速器治療。對(duì)照組不行放療。

1.5 化療方法

兩組化療方案均為口服替吉奧膠囊（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080803,規(guī)格25 mg），早、晚餐后半小時(shí)各服1次，50 mg／次，連用2 周后停藥1 周，再連用2 周休息1 周，6 周為1個(gè)周期。兩組至少化療3 個(gè)周期，療程結(jié)束后評(píng)價(jià)近期療效及安全性。

1.6 評(píng)價(jià)療效

按照RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、病情進(jìn)展（PD）。以“CR+PR”統(tǒng)計(jì)有效率（RR）[3]。治療結(jié)束后3 月復(fù)查盆腔增強(qiáng)CT 觀察近期療效。主要評(píng)價(jià)目標(biāo)為有效率（RR），次要評(píng)價(jià)目標(biāo)為不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

患者資料經(jīng)編碼后輸入計(jì)算機(jī)建立數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)用SPSS 軟件17.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 評(píng)價(jià)療效

兩組患者完成3 周期化療后，評(píng)價(jià)近期療效。治療組有效率為75%，高于有效率40%；兩組有效率比較，χ2=5.013，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 患者近期療效比較（例）

2.2 不良反應(yīng)

兩組患者主要不良反應(yīng)為惡心/嘔吐（χ2=0，P＞0.05）、腹瀉（χ2=0.114，P＞0.05）、骨髓抑制（χ2=0.125，P＞0.05），兩組的毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 治療組/對(duì)照組毒副反應(yīng)（例）

3 討論

直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康。結(jié)直腸癌位居西方國(guó)家惡性腫瘤死亡率第二位[4]，我國(guó)居第五位[5]。近年來(lái)由于生活水平和飲食習(xí)慣的改變，我國(guó)直腸癌發(fā)病率逐年升高，占結(jié)直腸癌總數(shù)的70%[6]。直腸癌進(jìn)展相對(duì)緩慢，臨床癥狀期較長(zhǎng)，早期常無(wú)明顯癥狀及體征，易被忽視，部分患者就診時(shí)已病期偏晚[7]。外科手術(shù)是早期直腸癌首選治療方案，局部復(fù)發(fā)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗主要原因?！癋OLFOX 方案”作為一線化療方案，疾病的分期、病理類(lèi)型、患者一般情況、治療方式等綜合因素決定預(yù)后，局部晚期患者中有超過(guò)50%的患者在短期內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[8]。對(duì)鉑類(lèi)藥物耐藥是常見(jiàn)情況，治療效果差[9]。

隨著新的化療藥物的出現(xiàn)和放療技術(shù)的進(jìn)步，近年來(lái)的臨床研究使人們對(duì)化學(xué)治療和放射治療直腸癌有了新的認(rèn)識(shí)[10]。在化療方面，近年來(lái)的臨床研究表明，替吉奧膠囊（S-1）單獨(dú)應(yīng)用治療直腸癌，具有約40%的總有效率，在放療方面，調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）是一種好的放療技術(shù)，日益普及，能明顯提高局部療效，減少放療副反應(yīng)[11-12]。

調(diào)強(qiáng)放療與傳統(tǒng)放療相比，放射靶區(qū)更精確，靶區(qū)照射劑量更高，在提高病灶控制率的同時(shí)最大限度減少靶區(qū)周?chē)＝M織放射劑量，降低放射損傷[13]。替吉奧是以替加氟為基礎(chǔ)的新一代口服氟尿嘧啶類(lèi)化療藥物。替吉奧具有優(yōu)良的口服生物利用度，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu 且藥物毒性小。

本研究進(jìn)行了調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替吉奧化療治療鉑類(lèi)耐藥復(fù)發(fā)直腸癌的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。臨床效果顯著，總有效率可達(dá)75.0%，1 年生存率為72.0%。主要毒副反應(yīng)為消化道反應(yīng)、骨髓抑制、放射性腸炎（腹瀉），多為1、2 級(jí)，僅見(jiàn)1 例3 級(jí)腹瀉。總有效率明顯高于單獨(dú)進(jìn)行替吉奧化療的效果，不良反應(yīng)程度輕，安全性高[12]。該治療方法能減輕患者癥狀，提高腫瘤控制率，提高患者生存質(zhì)量，取得了良好社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。使患者獲得最大治療利益。治療費(fèi)用適中，患者可接受。