慢性腎臟病“護腎延衰”學(xué)術(shù)思想概述

江蘇省中醫(yī)院中醫(yī)腎病研究所 國家中醫(yī)藥管理局全國中醫(yī)腎病醫(yī)療中心孫偉教授團隊介紹

江蘇省中醫(yī)院腎內(nèi)科創(chuàng)建于1954年，是全國成立最早的中醫(yī)腎病醫(yī)療小組，全國首批中醫(yī)碩士點和博士點，1995年獲權(quán)建立博士后流動站。2013年被確定為國家臨床重點專科，是國家中醫(yī)藥管理局重點?？?、重點學(xué)科、全國中醫(yī)腎病醫(yī)療中心、國家中醫(yī)藥管理局三級實驗室、國家中醫(yī)藥管理局繼續(xù)教育培訓(xùn)中心（腎?。?、江蘇省“135工程”醫(yī)學(xué)重點學(xué)科、國家臨床藥理基地腎病學(xué)科點、中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病專業(yè)委員會副主任委員單位、江蘇省中醫(yī)藥學(xué)會主委單位、以及江蘇省衛(wèi)生廳確定的全省血透腹透臨床指導(dǎo)培訓(xùn)單位。“十三五”期間被確定為國家重大疑難疾病中西醫(yī)結(jié)合診療試點單位和國家區(qū)域?qū)？圃\療中心。

一、學(xué)術(shù)研究概況

慢性腎臟病發(fā)病率逐年升高，中醫(yī)關(guān)于慢性腎臟病的病因病機幾經(jīng)變遷，眾說紛紜，莫衷一是。多年來，江蘇省中醫(yī)院孫偉教授團隊在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，以中醫(yī)藥治療為核心進行循證醫(yī)學(xué)研究，并結(jié)合現(xiàn)代分子生物學(xué)研究，系統(tǒng)闡述慢性腎臟病的病因病機及科學(xué)內(nèi)涵。該研究團隊通過古今文獻的整理挖掘，提出慢性腎臟病“護腎延衰”理論，采用中醫(yī)藥療法有效延緩慢性腎功能惡化，形成了一套成熟的中醫(yī)治療慢性腎臟病的研究理論和方法，并以此為基礎(chǔ)，系統(tǒng)開展中醫(yī)藥治療慢性腎臟病的機制研究，初步闡釋了基于“腎虛濕瘀”病機指導(dǎo)的中醫(yī)藥治療腎臟病機理。

1.研究思路

中醫(yī)藥治療疾病的優(yōu)勢在于保證療效的前提下產(chǎn)生較少的副作用，因此中藥有效性及安全性評價是中醫(yī)藥研究的基礎(chǔ)。根據(jù)中醫(yī)藥理論，雖然中醫(yī)從業(yè)者往往根據(jù)患者證候開處方，但是對于大多數(shù)疾病而言，一定存在某幾類占主導(dǎo)地位證型。因此，我們以慢性腎臟病的證候研究為切入點，以古今的文獻為研究對象，結(jié)合現(xiàn)代流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果，首先明確疾病的證候病機。建立中醫(yī)腎病數(shù)據(jù)庫，基于對不同來源的數(shù)據(jù)進行整合和利用，結(jié)合機器學(xué)習(xí)算法的橫斷面研究用于中醫(yī)藥治療腎臟疾病的整體過程，繼而集成分子生物學(xué)、生物信息學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，開展中醫(yī)藥作用機制、組效關(guān)系等方面的研究，獲得療效更佳、組成明確的成分群，從而優(yōu)化中醫(yī)臨床治療腎臟疾病的處方。同時，開展大規(guī)模的真實世界研究，及多中心、大樣本、隨機對照雙盲試驗，以推動中醫(yī)腎病學(xué)領(lǐng)域臨床路徑管理的改進。

2.研究方向及方法

2.1 中醫(yī)腎病源流疏理

圖1 中醫(yī)藥治療慢性腎臟病研究思路

運用知識工程相關(guān)理論和方法，對中醫(yī)腎病的古今文獻進行系統(tǒng)全面地梳理歸納，從生理、病理、診斷、治療等方面進行理論分析，建立中醫(yī)腎病知識庫。疏理現(xiàn)代中醫(yī)腎病發(fā)展的源流，慢性腎臟病的中醫(yī)病因病機，歷代醫(yī)家均認(rèn)可其為“本虛標(biāo)實”之證。發(fā)展到現(xiàn)代中醫(yī)腎病時期，作為中醫(yī)腎病學(xué)的奠基人，鄒云翔教授認(rèn)為本病“以內(nèi)因為主”，提出了治療本病“保腎氣”的原則。而鄒燕勤教授認(rèn)為內(nèi)因之外，脾腎氣虛則轉(zhuǎn)輸無力，水液內(nèi)停，滋生濕熱，濕熱蘊結(jié)，變生瘀血，故而“濕熱、瘀血”也是重要的病理產(chǎn)物。孫偉教授繼承兩位大師經(jīng)驗，凝練慢性腎臟病中醫(yī)病因病機為“腎虛濕瘀”，他認(rèn)為“腎虛”是發(fā)病的主要原因。“邪之所湊，其氣必虛”、“正氣存內(nèi)，邪不可干”、“兩虛相得，乃客其形”，可見腎臟發(fā)病不外乎正虛邪實，正邪相搏，邪勝正負(fù)。腎虛于內(nèi)，復(fù)感風(fēng)寒濕熱諸邪，則腎陽蒸騰氣化無力，腎陰輸布排泄水濕失調(diào)，可致水濕內(nèi)停。水濕既可阻滯氣機，影響臟腑氣機升降，又可流注經(jīng)絡(luò)，阻礙氣血運行，氣血運行不利，氣滯血瘀，形成瘀血。濕為陰邪，其性纏綿，郁久傷陰化熱，濕、熱、瘀既是病理產(chǎn)物又是致病因素，是腎臟疾病進展的基本環(huán)節(jié)。在病情進展的過程中，腎虛、水濕、濕熱、瘀血同時存在，但所占的比重各有不同。在慢性腎臟病早期，以腎虛、水濕為主，濕熱、瘀血尚未顯著；在疾病中期，腎虛、濕熱為主，瘀血漸露；而在慢性腎臟病晚期，腎虛更甚，濕熱、瘀血明顯。據(jù)此核心病機，結(jié)合臨床經(jīng)驗，“虛則補之，實則瀉之”，創(chuàng)造性的提出了“益腎清利、和絡(luò)泄?jié)帷钡闹委熢瓌t，標(biāo)本兼顧，治病求本。

2.2 慢性腎臟病證候演變規(guī)律及微觀辨證研究

團隊完成了江蘇省科技廳社會發(fā)展計劃《益腎清利活血法治療慢性腎小球疾病的理論與臨床研究》，以287例慢性腎小球腎炎患者為對象，首先回顧性調(diào)查研究了慢性腎小球疾病辨證分型，結(jié)果顯示慢性腎小球疾病可分為本虛證和標(biāo)實證兩類證型，本虛證包括肺腎氣虛證、肝腎陰虛證、脾腎氣虛證、脾腎陽虛證和氣陰兩虛證五個證型，標(biāo)實證包括外感風(fēng)熱證、水濕證、濕濁證、濕熱證和肝陽上亢證五個證型，而瘀血貫穿在標(biāo)證始終。近年來，隨著對腎臟病認(rèn)識的不斷深入，中醫(yī)的證候特點也發(fā)生變化，團隊開展專家調(diào)查問卷顯示，腎氣虛、血瘀證和水濕證已是當(dāng)下慢性腎臟病最主要的證候類型。項目組檢測了血尿標(biāo)本中的相關(guān)標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)大量蛋白尿、唾液酸、尿NAG、血清sICAM-1 等與慢性腎臟病濕熱證相關(guān)，部分作為微觀辨證指標(biāo)寫入專家共識。

圖2 現(xiàn)代中醫(yī)腎病傳承脈絡(luò)及腎臟病病機腎虛濕瘀示意圖

圖3 慢性腎臟病證候分布研究

2.3 益腎清利活血中藥治療慢性腎臟病的生物學(xué)機制研究

在明確主要證候后，團隊基于文獻及名老中醫(yī)經(jīng)驗，對已有數(shù)據(jù)進行整合和利用，結(jié)合機器學(xué)習(xí)算法，獲得治療慢性腎臟病的潛在處方。通過系統(tǒng)生物學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療慢性腎臟病的病理機制與細胞調(diào)亡，氧化，衰老等生物學(xué)進程相關(guān)，間隙連接，PI3K-AKT，HIF-1 等信號通路發(fā)揮重要作用。因此在“益腎清利，和絡(luò)泄?jié)帷狈ㄖ笇?dǎo)下，從間隙連接，PI3K-AKT，細胞調(diào)亡，氧化等機制入手，觀察相關(guān)方藥大黃附子湯，當(dāng)歸補血湯，甘草，黃蜀葵花，丹參，對“腎陽虛”、“濕熱”模型動物的作用以及對相應(yīng)細胞（腹膜間皮細胞、足細胞、腎小管上皮細胞）模型的功能影響，進一步明確中醫(yī)藥治療慢性腎臟病的生物學(xué)機制。在腎陽虛大鼠模型中，益腎組方黃芪附子湯可以改善模型鼠陽虛證指標(biāo)以及尿β2-MG、尿NAG 酶排泄，改善腎小管EMT，大黃附子湯可通過調(diào)節(jié)自噬，改善腎臟損傷，其有效成分大黃酸、大黃素有著相似的作用。接著以阿霉素及BSA作為濕熱模型，探討清利濕熱藥黃蜀葵花對其的影響，研究發(fā)現(xiàn)黃蜀葵花可通過調(diào)控NLRP3炎癥小體，改善幾種濕熱模型的腎臟損傷。在中醫(yī)的理論中，血瘀是腎虛及濕熱的結(jié)果，所以在上述的模型中，最終皆導(dǎo)致腎臟纖維化，團隊研究發(fā)現(xiàn)，益腎清利的中藥在改善腎臟功能的同時，明顯減輕腎纖維化，研究同樣發(fā)現(xiàn)單純使用活血藥物丹參，也有減輕纖維化的作用。

圖4 慢性腎臟病的核心方藥分析

圖5 系統(tǒng)生物學(xué)方法探求慢性腎臟病標(biāo)記物及中醫(yī)藥治療靶點

圖6 益腎清利、和絡(luò)泄?jié)岱ㄖ委熤委熉阅I臟病的機制

2.4 “益腎清利、和絡(luò)泄?jié)帷狈ㄖ委熉阅I臟病的臨床研究

團隊近20年，致力于通過臨床療效的驗證進一步論證本理論。先后承擔(dān)了基于本理論的臨床療效研究13項，從最初的單中心、小樣本、觀察性研究，逐步深入，到后期的多中心、大樣本、隨機對照雙盲研究，規(guī)模不斷擴大，證據(jù)級別不斷提高。2012年，孫偉教授承擔(dān)了江蘇省科技廳生命健康科技專項《基于“腎虛濕瘀”理論延緩慢性腎臟病（CKD3期）進展中西醫(yī)優(yōu)化方案研究及推廣應(yīng)用》研究，項目納入了慢性腎臟病3期患者343例，兩組患者分別采用西醫(yī)基礎(chǔ)治療加中藥顆粒劑、西醫(yī)基礎(chǔ)治療加中藥顆粒劑模擬劑治療，觀察24周，結(jié)果顯示，慢性腎臟病基本病機為“腎虛濕瘀”，“益腎清利、和絡(luò)泄?jié)帷睘橹委熉阅I臟病的基本大法，從治療開始直至結(jié)束，治療組血肌酐水平持續(xù)下降，腎小球濾過率持續(xù)上升，在各個觀察點與對照組相比，均有顯著性差異，更有意義的是各觀察點兩組患者的GFR變化情況，治療組病情改善，逆轉(zhuǎn)至CKD1-2期的患者與對照組相比，明顯增多，而病情進展者明顯減少，顯示治療組的腎保護作用明顯優(yōu)于對照組。在臨床綜合療效方面，治療組總有效率為占72.85%，遠遠高于對照組總有效率34.69%。在此基礎(chǔ)上，團隊骨干成員先后承擔(dān)國家中醫(yī)藥管理局、江蘇省中醫(yī)藥管理局等項目開展了大量關(guān)于“益腎清利、和絡(luò)泄?jié)帷狈ㄖ委熉阅I臟病的真實世界研究，證實了此法臨床的療效。

在做臨床研究的基礎(chǔ)上，孫偉教授意識到數(shù)據(jù)對于臨床研究的重要性，尤其是中醫(yī)藥臨床研究，隨機對照研究雖然證據(jù)級別比較高，但是未必適合慢性腎臟病的中醫(yī)藥臨床研究，真實世界研究或許更加切合慢性疾病的中醫(yī)藥臨床療效觀察。而數(shù)據(jù)又是真實世界研究的關(guān)鍵所在，在此背景下，2017年，聯(lián)合了全國100 余家醫(yī)院和企業(yè)，孫偉教授牽頭成立了中國腎臟病大數(shù)據(jù)應(yīng)用創(chuàng)新聯(lián)盟（CKDBDU），并且上線了中國腎臟病大數(shù)據(jù)應(yīng)用創(chuàng)新聯(lián)盟大數(shù)據(jù)平臺，平臺用于收集納入門診住院患者就診信息，目前該平臺已經(jīng)納入4403位患者，就診次數(shù)達到29201人次。

2.5 “護腎延衰”創(chuàng)新理論研究

圍繞腎臟病的核心病因病機，實驗及臨床研究結(jié)果，結(jié)合中醫(yī)藥治療腎臟病的特點，孫偉教授創(chuàng)新性的提出“護腎延衰”理論。主要由三部分構(gòu)成，內(nèi)容涵蓋慢性腎臟病中醫(yī)核心病機、治則治法和治療目標(biāo)。

圖7 益腎清利、和絡(luò)泄?jié)岱ㄖ委熉阅I臟病的臨床研究

圖8 中國腎臟病大數(shù)據(jù)應(yīng)用創(chuàng)新聯(lián)盟大數(shù)據(jù)平臺

圖9 護腎延衰理論框架

二、科研團隊及支撐條件

圖10 孫偉教授團隊

江蘇省中醫(yī)院中醫(yī)腎病研究所于2014年正式掛牌成立，致力于中醫(yī)藥治療腎臟病的臨床與基礎(chǔ)研究。團隊學(xué)術(shù)帶頭人孫偉教授，主任中醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，從事腎臟病診療36年，先后擔(dān)任中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會副主任委員、江蘇省中醫(yī)藥學(xué)會腎病專業(yè)委員會主任委員等職，是國家中醫(yī)藥管理局首批優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才、江蘇省第二批中醫(yī)藥師帶徒傳承老師。團隊現(xiàn)有研究人員38人，其中正高職稱11人，副高職稱11人，中級以下職稱16人。博士學(xué)位23人，碩士學(xué)位14人。執(zhí)業(yè)中醫(yī)師26人，執(zhí)業(yè)醫(yī)師12人。2000年以來，團隊獲得省部級以上科研項目34項見附表1，其中包括國家自然科學(xué)基金項目14項，發(fā)表高水平科研論文30余篇見附表2，先后獲得各級科研獎勵28項見附表3，其中包括全國微型計算機應(yīng)用成果一等獎1項，全國計算機應(yīng)用成果三等獎1項，江蘇省計算機應(yīng)用成果一等獎1項，江蘇省科學(xué)技術(shù)進步二等獎4項、三等獎3項、四等獎3項，中華中醫(yī)藥學(xué)會科學(xué)技術(shù)進步三等獎4項。

附表1 省部級以上科研課題清單

續(xù)表1

附表2 高水平論文目錄

續(xù)表2

附表3 科研獎勵清單

續(xù)表3