基于數(shù)據(jù)挖掘的國(guó)醫(yī)大師劉祖貽含黃芪處方用藥規(guī)律研究＊

王 琦，周勝?gòu)?qiáng)，劉 芳＊＊，劉祖貽

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院 長(zhǎng)沙 410006；3.湖南省中醫(yī)藥研究院 長(zhǎng)沙 410006）

國(guó)醫(yī)大師劉祖貽教授，湖南省首批名中醫(yī)，家族世代行醫(yī)，其為安化劉氏醫(yī)學(xué)第九代傳人，懸壺60余年，于2014年獲得“國(guó)醫(yī)大師”榮譽(yù)稱號(hào)，擅長(zhǎng)中醫(yī)內(nèi)科及婦、兒科疾病，主攻腦病、肺病、脾胃病、腫瘤等疑難雜癥，為一代雜病大家[1]。劉老臨床主張“雜病調(diào)中”，認(rèn)為脾胃虛則百病生，脾胃壯則百病消，脾胃安則五臟和，深得東垣先生補(bǔ)土之趣旨，善用甘溫補(bǔ)益之藥，注重顧護(hù)一身之陽(yáng)氣。而黃芪味甘，性溫，歸肺脾經(jīng)，有補(bǔ)氣升陽(yáng)，固表止汗，利水消腫，生津養(yǎng)血，行滯通痹，托毒排膿，斂瘡生肌等諸多功效[2]，為補(bǔ)土溫陽(yáng)之要藥，亦為劉老最常用之藥，古代醫(yī)家認(rèn)為，黃芪其性善動(dòng)，行于表里內(nèi)外上下，可補(bǔ)一身之氣，是一味不可多得的補(bǔ)藥，同時(shí)黃芪又能行血利水，生肌斂瘡，有“血中之氣藥”、“瘡家之圣藥”之稱，臨床應(yīng)用極為廣泛[3]，因此研究此具有代表性的藥物，能更好的挖掘?qū)W習(xí)劉老的學(xué)術(shù)思想。本研究共收集、整理劉老2015 年8 月至2018年8月，含黃芪處方561首，基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），對(duì)劉老含黃芪處方的黃芪用量，常用配伍、主治疾病等進(jìn)行聚類分析，以期為提高臨床療效，研制新藥提供新的思路，為繼承、發(fā)揚(yáng)劉老的學(xué)術(shù)思想提供客觀數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 處方資料來源

2015 年8 月至2018 年8 月，在湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院名醫(yī)堂的門診處方中，搜集含有黃芪的部分處方，將缺漏不全處方剔除。且同一位病人，多次就診時(shí)，只錄入其出現(xiàn)黃芪的處方，經(jīng)整理后共得方561首。

1.2 分析軟件

本次采用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”中復(fù)雜熵聚類和關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行數(shù)據(jù)處理[4]，這種大數(shù)據(jù)歸納演繹的分析方法，與中醫(yī)的“整體觀”思想不謀而合，適用于中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)的系統(tǒng)研究。

1.3 處方的規(guī)范、錄入與核對(duì)

根據(jù)《中藥學(xué)》[5]和《中華人民共和國(guó)藥典》[6]對(duì)處方中別名、簡(jiǎn)寫、炮制后異名的藥名進(jìn)行規(guī)范，如“北五味”統(tǒng)一為“五味子”，“羊開口”統(tǒng)一為“八月札”，“法半夏”統(tǒng)一為“半夏”等[7]，其他炮制方法未標(biāo)明的中藥如白芍、麥芽、牡蠣等均按生藥名處理[8]。將處方藥名規(guī)范后錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”中，為減少數(shù)據(jù)的人為誤差[9],再安排2位中醫(yī)執(zhí)業(yè)醫(yī)師負(fù)責(zé)錄入數(shù)據(jù)的二次審核[10]。

1.4 數(shù)據(jù)分析

為實(shí)現(xiàn)劉老含黃芪處方主治疾病統(tǒng)計(jì)、配伍用藥頻次統(tǒng)計(jì)及功效分類等。將使用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”軟件中“臨床數(shù)據(jù)錄入”界面，輸入相關(guān)病例資料，形成數(shù)據(jù)庫(kù)，再在“統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)”及“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”的“指定中藥”欄中，輸入“黃芪”對(duì)561例處方進(jìn)行抓取，然后使用“醫(yī)案分析”、“處方分析”等軟件功能進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析[11]。

2 結(jié)果

2.1 黃芪用量統(tǒng)計(jì)

561 首含黃芪處方中，黃芪用量從10-150 g 有效閾值大，最常用劑量為30 g，常用量主要集中于30-60 g（表1）。

表1 處方中黃芪用量統(tǒng)計(jì)

2.2 含黃芪處方配伍藥物功效分類

561 首含黃芪處方除黃芪外，共涉及283 味藥，出現(xiàn)6680 次，其中功效分類按頻數(shù)排列，前六位的為補(bǔ)虛藥、清熱藥、消食藥、活血化瘀藥、解表藥、祛風(fēng)濕藥等，共占比約70%（表2）。

表2 含黃芪處方配伍藥物功效分類[12]（黃芪除外）

2.3 常用藥物頻次統(tǒng)計(jì)

561 首含黃芪處方中頻次≥65 次且排前30 位的藥物，除黃芪外，出現(xiàn)頻次前5的藥物依次為山楂、丹參、白術(shù)、葛根、枸杞子等（表3）。

表3 561首含黃芪處方中高頻藥物(頻次≥65)

2.4 高頻藥物組合

561首處方在設(shè)置支持度≥130、置信度≥0.9時(shí)，共導(dǎo)出22 個(gè)高頻藥組，由11 味藥組成。其中含有2、3、4 味藥的組合分別為15、6、1個(gè)，不同支持度下關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖（表4，圖1）。

表4 561個(gè)含黃芪處方中高頻藥組（頻次≥130，置信度≥0.9）

圖1 處方常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

2.5 主治疾病統(tǒng)計(jì)

561首含黃芪處方治療的中醫(yī)疾病共106種，其中排前5 位的分別為痹病、失眠、咳嗽、癌病、中風(fēng)等，頻次前20種的疾病（表5）。

表5 含黃芪處方主治中醫(yī)疾病譜

3 驗(yàn)案舉隅

案1謝某某，男，59歲，初診日期：2017年9月8日

主訴：頭昏伴左側(cè)肢體乏力1個(gè)半月

病史：患者約1個(gè)半月前無(wú)明顯誘因突發(fā)頭昏重，伴有左側(cè)肢體功能障礙，無(wú)惡心嘔吐，無(wú)視物旋轉(zhuǎn)等，急送當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱CT，診斷為“腦梗死急性期”，經(jīng)治療后左側(cè)肢體功能障礙緩解，現(xiàn)頭昏沉，有不清醒感，左側(cè)肢體乏力，肌力3級(jí)，肌張力減弱，左手指尖麻木，時(shí)感胸悶心慌氣促，勞累后加重，無(wú)胸痛，口干，食欲欠佳，寐一般，二便可。舌淡有裂痕，舌苔白厚，脈弦細(xì)。檢查：頭顱MRI（2017 年7 月20 日 外院）：多發(fā)腦梗塞。既往有“冠心病”病史。

西醫(yī)診斷：①腦梗死恢復(fù)期；②冠心病心功能2級(jí)。

中醫(yī)診斷：中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)，辨證：腎虛絡(luò)瘀痰濁阻竅證。

治法：益氣溫陽(yáng)活血補(bǔ)髓化痰通絡(luò)。

處方：黃芪30 g，枸杞30 g，制首烏15 g，仙靈脾15 g，葛根40 g，丹參30 g，川芎12 g，地龍15 g，雞血藤30 g，石菖蒲9 g，郁金9 g，神曲10 g，雞內(nèi)金10 g，山楂15 g，7劑。

二診：2017 年9 月15 日，患者服藥后感左側(cè)肢體乏力稍緩解，坐位較站立位舒適，偶有左手指尖麻木，頭仍昏重，胸悶氣促，無(wú)胸痛，食欲較差，寐一般，二便可。舌暗，苔白厚有裂紋，脈弦。處方：黃芪改為40 g，加用蒲黃15 g，澤瀉15 g，15劑。

三診：2017年9月30日患者服藥后左側(cè)肢體乏力明顯緩解，仍偶感頭昏重，雙耳耳鳴，左側(cè)尤甚，胸悶不適，肌力4級(jí)，肌張力稍減弱，偶惡心，食納可，寐一般，偶有易醒，二便可。舌紫暗，苔白厚膩，脈弦數(shù)。處方：黃芪60 g，枸杞30 g，仙靈脾15 g，巴戟天15 g，葛根40 g，丹參30 g，地龍15 g，天麻12 g，川芎15 g，蟬蛻7 g，蒲黃15 g，澤瀉15 g，炒麥芽15 g，雞內(nèi)金10 g，山楂炭15 g，28劑。

四診：2017 年10 月30 日 患者頭昏好轉(zhuǎn)，偶有發(fā)作，左側(cè)肢體脹，稍有麻木，心煩時(shí)面熱，氣上沖感，耳鳴稍有好轉(zhuǎn)，聲調(diào)降低，口干好轉(zhuǎn)，晨起口苦，食納可，夜寐似睡非睡，小便可，大便溏，每日2-3次。舌紫暗，苔白膩，脈弦數(shù)。處方：黃芪90 g，枸杞30 g，仙靈脾15 g，丹參30 g，地龍15 g，天麻12 g，石菖蒲9 g，夏枯草25 g，煅龍骨30 g，杜仲25 g，黃連5 g，黃柏9 g，川芎15 g，蟬蛻7 g，炒麥芽15 g，山楂炭15 g，神曲12 g，28劑。

五診：2017年12月1日，患者無(wú)明顯頭暈，偶感昏沉感，左手稍感乏力，偶有左手背及指尖稍麻木，查：左側(cè)肢體肌力5-級(jí)，肌張力正常，余無(wú)特殊不適。處方：黃芪90 g，枸杞30 g，制首烏15 g，仙靈脾15 g，葛根30 g，丹參30 g，川芎15 g，杜仲25 g，地龍15 g，蒲黃15 g，澤瀉15 g，龜甲9 g，炒麥芽15 g，山楂炭15 g，神曲12 g，28劑。

前方繼服2 月余后，隨訪患者除偶感頭昏和左手稍麻木乏力，余無(wú)特殊不適。

按：本案患者為老年男性，臟腑逐漸衰敗，腎精虧虛，清陽(yáng)不升，肝陽(yáng)過亢，導(dǎo)致全身氣血逆亂而發(fā)病，患者發(fā)病已有1個(gè)半月屬于恢復(fù)期，故西醫(yī)診斷“腦梗死恢復(fù)期”，中醫(yī)診斷為“中風(fēng)、中經(jīng)絡(luò)”，劉老在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中認(rèn)識(shí)到，本病病位在腦，病因病機(jī)雖然復(fù)雜，但不外氣虛、陰虧、陽(yáng)亢、肝風(fēng)、痰阻、血瘀六端，本虛標(biāo)實(shí)，致殘致死率高[13]。根據(jù)癥狀辨證為腎虛絡(luò)瘀，痰濁阻竅證。方選劉老自擬驗(yàn)效方芪仙通絡(luò)飲加減，方中黃芪與水蛭、川芎配伍益氣活血通絡(luò)；黃芪與枸杞子、制何首烏、仙靈脾配伍助陽(yáng)生陰，化髓補(bǔ)腦；黃芪與葛根、丹參相配益氣活血，化瘀通絡(luò)；黃芪與神曲、雞內(nèi)金、山楂相配運(yùn)化藥物，調(diào)理脾胃；再加石菖蒲、郁金化痰開竅；雞血藤活血補(bǔ)血通絡(luò)，全方共奏益氣活血化痰，通絡(luò)之效。二診患者病情好轉(zhuǎn)，前方繼進(jìn)，入蒲黃、澤瀉以化瘀瀉濁，并逐步加大黃芪用量。三診患者肢體功能明顯改善，但開始出現(xiàn)肝陽(yáng)上亢之象，故加天麻蟬蛻平肝息風(fēng)，加巴戟天溫陽(yáng)補(bǔ)腎，改黃芪60 g。四診患者有肝陽(yáng)化火之象，故黃連、黃柏、夏枯草清熱瀉火，煅龍骨平肝潛陽(yáng)，鎮(zhèn)靜安神，杜仲補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨，黃芪加至90 g。這也體現(xiàn)了劉老用藥有守有攻，只要配伍得當(dāng)，無(wú)需過慮其副作用。五診患者只偶有頭暈，肌力、肌張力基本恢復(fù)，較前癥狀明顯緩解，亦無(wú)明顯肝陽(yáng)上亢征象，故去黃連、黃柏、蟬蛻、夏枯草，睡眠好轉(zhuǎn)去煅龍骨，加入龜甲滋陰潛陽(yáng)。2 個(gè)月后隨訪患者僅稍有頭昏手麻，余無(wú)明顯不適，最終療效較佳。

4 討論

本研究通過收集整理國(guó)醫(yī)大師劉祖貽含黃芪處方561首，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，得出以下結(jié)果：含黃芪處方中黃芪用量在10-150 g之間；常用與補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、清熱藥等藥物聯(lián)用；高頻藥物為山楂、白術(shù)、黨參等；高頻藥組為“黃芪，山楂”、“黃芪，丹參”、“黃芪，白術(shù)”等；常用于治療“痹病”“咳嗽”、“失眠”等。從結(jié)果可以看出，國(guó)醫(yī)大師劉祖貽善用黃芪助陽(yáng)化氣、調(diào)補(bǔ)中焦、益氣活血、健脾補(bǔ)肺，多與益氣溫陽(yáng)、補(bǔ)血活血、健脾消食、止咳化痰藥物配伍,藥專力宏,組方法度清晰，印證了其“健脾實(shí)衛(wèi)”、“雜病調(diào)中”、“氣陽(yáng)主用”的學(xué)術(shù)思想。

劉老臨證處方，使用黃芪注重量效，因證施量，靈活有矩。由表1 可見561 首處方中黃芪用量從10-150 g跨度極大，最常用劑量為30 g，一般以30-60 g居多。劉老認(rèn)為黃芪功用多，但也應(yīng)依據(jù)臨床病情之輕重緩急，對(duì)應(yīng)不同主治功效，靈活用量，注重量效關(guān)系，切不可一味迷信重劑取效的觀點(diǎn)。劉老臨床中使用黃芪量效經(jīng)驗(yàn)：①取其行滯通痹治療血痹，健脾實(shí)衛(wèi)治療久嗽，或益氣養(yǎng)血升陽(yáng)治療失眠、胸痹、癌病等慢性虛弱性疾病時(shí)，常用量為15-35 g；②取其利水消腫之效治療各種虛性水腫時(shí)，用量不可過大，以10 g 左右為宜；③因氣血互根，如取其補(bǔ)氣固脫之效，用于急救驟然大失血而氣隨血脫之癥，可用至60-90 g與當(dāng)歸急煎服；④中藥的雙向調(diào)節(jié)作用大多與劑量相關(guān)，如黃芪小于20 g時(shí)升壓，而達(dá)30 g時(shí)則可降壓，無(wú)需因患者血壓高而怯用大劑量黃芪。故取其益氣溫陽(yáng)之效，自擬芪仙通絡(luò)方（黃芪、枸杞子、淫羊藿等）治療各種腦病所致腦損傷后神經(jīng)功能缺損時(shí)[13]，常由30 g起循序漸進(jìn)，逐步加至90 g 左右，最大用可至150 g；⑤劉老指出并非藥物劑量越大效果就越好，關(guān)鍵在于藥證相符及藥物的配伍恰當(dāng)。如曾治一氣虛病人，前醫(yī)用黃芪50 g，反而氣少神疲、昏昏思睡，然于方中加入白參10 g，遂解此弊。

善于配伍，對(duì)藥角藥，協(xié)同共進(jìn)。由表2可知?jiǎng)⒗现饕獙ⅫS芪與補(bǔ)虛、清熱、消食等功效類藥物配伍使用，由表3及圖1可知具體配伍藥物以山楂、丹參、白術(shù)等常見，由表4 及圖1 可知當(dāng)支持度≥130、置信度≥0.9 時(shí)，主要高頻藥組為“黃芪，山楂”、“黃芪，丹參”、“黃芪，白術(shù)”等。劉老精于藥理，善于藥物配伍，認(rèn)為用藥如用兵，與其獨(dú)用一藥，單兵作戰(zhàn)，不如善加配伍單藥、對(duì)藥甚至角藥，協(xié)同共進(jìn)，攻守自如，常收量半功倍之效。劉老使用黃芪與它藥配伍，更多的是與某一類藥物相配伍，臨床常根據(jù)病人具體兼證（癥）使用同類藥物替代，并不拘泥于某一固定藥物，此處略舉其中有代表性的幾例予以說明。

4.1 黃芪與單藥配伍

劉老使用黃芪與單藥配伍：①黃芪與補(bǔ)益藥配伍，相須或相使為用。如黃芪與太子參配伍，黃芪益氣溫陽(yáng)，偏于補(bǔ)氣，太子參益氣養(yǎng)陰，效力較輕，二者相配氣陰雙補(bǔ)，陰陽(yáng)相濟(jì)，療效增強(qiáng)，而無(wú)傷陰之弊，最常用于氣陰兩傷之干咳或癌病放化療后乏力口干等癥。黃芪與大棗配伍，劉老將此小方固定用量比例為3∶2，并命名為固表防感方[14]。此方為師玉屏風(fēng)散之意而來，但劉老認(rèn)為玉屏風(fēng)散中三藥皆偏溫性，限制了其適用范圍，且方中防風(fēng)辛散開表，雖祛風(fēng)邪，但與此方屏蔽外邪之意不甚相符。而固表防感方中黃芪益氣固表止汗，提高機(jī)體抗病能力，佐以大棗甘潤(rùn)補(bǔ)脾、滋營(yíng)充液以助黃芪益氣固表之功，氣血雙補(bǔ)，常用于過敏性鼻炎，慢性支氣管炎等肺系疾病，及小兒免疫力低下、癌病化療后白細(xì)胞偏低癥等，經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證療效確切[14]；②黃芪與活血化瘀藥配伍，如黃芪與水蛭相配，黃芪益氣養(yǎng)血，行滯通痹，水蛭破血逐瘀，通經(jīng)活絡(luò)，氣足則血行，血行則氣順，二者相配益氣活血，通經(jīng)除痹，劉老常用于氣滯血瘀之胸痹、中風(fēng)、閉經(jīng)等病。

4.2 黃芪與對(duì)藥配伍

劉老臨床長(zhǎng)于喜用成對(duì)藥物，如“石菖蒲、郁金”解郁開竅，“蒲黃、澤瀉”化瘀瀉濁，“法半夏、夏枯草”化痰散結(jié)等。而與黃芪相配的有：①取《金匱要略》中黃芪桂枝五物湯之意，用黃芪與“桂枝、白芍”相配治療氣血不行之血痹，與自擬葛桂舒筋飲（葛根、桂枝、姜黃等）合用治療各種骨關(guān)節(jié)退行性病變及中風(fēng)引起的肢體麻木；②黃芪與“葛根、丹參”配伍，黃芪益氣養(yǎng)血，行滯通痹，葛根、丹參升陽(yáng)活血、化瘀通絡(luò)，三者相配益氣活血，化瘀通絡(luò)，為劉老治療氣虛絡(luò)瘀最常用組合，在此基礎(chǔ)上自擬芪仙通絡(luò)方、芪丹護(hù)心飲（黃芪、生曬參、丹參等）等系列方劑十余首，廣泛用治療各種腦病所致腦損傷后神經(jīng)功能缺損[13]、頭痛、頭暈、胸痹、中風(fēng)后遺癥等諸多疾病，療效較佳；③黃芪與“仙靈脾、制何首烏”配伍，黃芪溫補(bǔ)脾陽(yáng)，仙靈脾溫補(bǔ)腎陽(yáng)，制何首烏滋補(bǔ)腎陰，填精益髓，根據(jù)劉老“腦髓陽(yáng)生陰長(zhǎng)”理論[15]，三藥合用可達(dá)助陽(yáng)生陰之用，化髓補(bǔ)腦，用于治療各種腦髓不足所致癡呆、健忘、小兒五遲、中風(fēng)后遺癥等疾病。

4.3 黃芪與角藥配伍

角藥亦為劉老臨床所常用，而與黃芪常用的角藥有：①“黨參、白術(shù)、砂仁”組合，這三味藥均可見出現(xiàn)頻率較高（表3、表4、圖1），臨床中也確為劉老所常用。因?yàn)辄S芪健脾補(bǔ)肺，益氣培元，黨參亦補(bǔ)脾肺之氣，白術(shù)補(bǔ)脾胃之氣，砂仁行氣溫中，為“醒脾調(diào)胃之要藥”，劉老常將四者配伍作為脾肺胃及全身氣虛相關(guān)性疾病的固定組合，劉老稱之為“首四味”，意為凡屬氣虛性疾病皆可首先考慮用此四味藥，再行加減；②“菟絲子、覆盆子、枸杞子”組合，這三味藥組合源于名方“五子衍宗丸”，劉老取其三味溫腎益精與黃芪益氣溫陽(yáng)相配，主治婦女腎精虧虛所致月經(jīng)不調(diào)和天葵衰竭所致圍絕經(jīng)期綜合癥；③“雞內(nèi)金、山楂、神曲、麥芽”四藥，劉老常將這四味藥作為健脾助運(yùn)的固定組合，常取其中三味組成角藥，劉老習(xí)慣稱之為“尾四味”，用之調(diào)理脾胃、運(yùn)化藥物或水谷，根據(jù)患者大便干稀情況，決定四藥或生用或炒用。

綜上所述，本研究以中醫(yī)傳承輔助軟件為平臺(tái)，運(yùn)用復(fù)雜熵聚類及關(guān)聯(lián)規(guī)則作為數(shù)據(jù)挖掘方法，獲得國(guó)醫(yī)大師劉祖貽教授臨床應(yīng)用黃芪的用量規(guī)律，配伍規(guī)律，主治疾病規(guī)律等，與劉老的平時(shí)經(jīng)驗(yàn)相互印證，加深了對(duì)其“雜病調(diào)中、健脾實(shí)衛(wèi)、氣陽(yáng)主用”等學(xué)術(shù)思想的理解。同時(shí)推導(dǎo)出黃芪常與“黨參、白術(shù)、砂仁、麥芽、雞內(nèi)金、山楂”組合健脾調(diào)中，與“丹參、葛根、山楂、桂枝、白芍、枸杞子、淫羊藿”等配伍益氣溫陽(yáng)，活血活血，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)。通過不同加減主治氣血不足或氣虛血瘀所致的“痹病、咳嗽、癌病、中風(fēng)、腹痛”等多種疾病，體現(xiàn)了劉老治病注重整體、巧抓病機(jī)，異病同治的特點(diǎn)。更加表明除以病證為線索外，以關(guān)鍵藥物為線索也是對(duì)名老中醫(yī)處方經(jīng)驗(yàn)研究的有益補(bǔ)充[16,17]。黃芪主治功能多，臨床應(yīng)用廣，但由于收集病例數(shù)有限，且本次研究是基于大數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，所以客觀上影響了總結(jié)劉老運(yùn)用黃芪托毒排膿，斂瘡生肌等諸多功效的獨(dú)特經(jīng)驗(yàn)，故此研究尚不能完全體現(xiàn)，劉老臨床應(yīng)用黃芪之妙，有待進(jìn)一步完善。